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手性固定相分離技術與應用(精) 版權信息
- ISBN：9787030731326
- 條形碼：9787030731326 ; 978-7-03-073132-6
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>
手性固定相分離技術與應用(精) 內容簡介
手性是自然界的本質屬性之一，而在化學、生物分子中也存在很多原子組成相同而空間構型呈鏡面對稱的手性異構體。人們已經發現生命活動與手性密切相關，對映異構體在生物、生理和藥理活性等方面存在較大差異甚至可能具有接近相反的作用。近年來，人們發現在新型顯示和隱形材料領域也呈現出手性異構現象。然而，對映異構體的物理化學性質非常相似，常規方法難以將其拆分，手性固定相分離技術是解決手性拆分的主要技術之一。 本書作者總結、歸納了其研究團隊20余年來，在手性固定相設計合成和手性分離應用方面的研究成果，對于從事手性物質研究領域的高校、科研院所的師生、研究人員具有重要的參考價值。本書中介紹手性固定相制備與分離的工業化實踐經驗，可為相關行業的企業管理與技術人員把控行業發展、指導實際生產提供了很好的**手資料。
手性固定相分離技術與應用(精) 目錄
目錄
序
前言
第1章 緒論 1
1.1 手性的奧妙 1
1.1.1 “反應停事件”背后的罪魁禍首 2
1.1.2 手性藥物檢驗標準急需完善 4
1.1.3 藥物手性問題的重要性 4
1.1.4 保健食品中的手性 6
1.1.5 手性農藥對環境的影響 7
1.2 色譜手性分離技術 8
1.2.1 高效液相色譜法 8
1.2.2 氣相色譜法 11
1.2.3 超臨界流體色譜法 12
1.2.4 模擬移動床法 14
1.2.5 逆流色譜法 17
1.2.6 毛細管電泳法 18
1.3 其他手性拆分方法 21
1.3.1 化學拆分法 22
1.3.2 萃取拆分法 25
1.3.3 生物（酶）拆分法 27
1.3.4 膜拆分法 29
1.4 手性固定相的分類 30
1.4.1 刷型手性固定相 31
1.4.2 環糊精類手性固定相 32
1.4.3 多糖及其衍生物類手性固定相 34
1.4.4 蛋白類手性固定相 35
1.4.5 酶類手性固定相 37
1.4.6 大環類手性固定相 38
1.4.7 離子液體手性固定相 40
1.4.8 非硅膠基質手性固定相 43
參考文獻 47
第2章 硅膠基質直鏈淀粉類手性固定相的合成與應用 58
2.1 引言 58
2.1.1 直鏈淀粉手性選擇劑概述 58
2.1.2 直鏈淀粉手性固定相概述 60
2.2 直鏈淀粉手性選擇劑的合成與表征 60
2.2.1 ADM手性選擇劑的合成與表征 60
2.2.2 APE手性選擇劑的合成與表征 64
2.3 直鏈淀粉手性固定相的制備與性能評價 65
2.3.1 涂覆型直鏈淀粉手性固定相制備與性能評價 65
2.3.2 鍵合型直鏈淀粉手性固定相制備與性能評價 72
2.4 直鏈淀粉手性固定相分析分離應用實例 76
2.4.1 二氫楊梅素手性分析分離 77
2.4.2 薄荷腦的手性分離與定量分析 100
2.4.3 高效氯氰菊酯的手性拆分 108
2.4.4 來那度胺的手性分離 117
參考文獻 127
第3章 硅膠基質纖維素類手性固定相的合成與應用 135
3.1 引言 135
3.1.1 雙官能團鏈接鍵合型纖維素手性固定相 136
3.1.2 自由基共聚合鍵合型手性固定相 136
3.1.3 施陶丁格反應鍵合型纖維素固定相 137
3.2 纖維素手性選擇劑的合成與表征 137
3.2.1 CDM手性選擇劑的合成與表征 137
3.2.2 CSM手性選擇劑的合成與表征 139
3.2.3 CDC手性選擇劑的合成與表征 140
3.2.4 CTC手性選擇劑的合成與表征 141
3.3 纖維素衍生物手性固定相的制備與表征 143
3.3.1 涂覆型手性固定相制備與性能評價 143
3.3.2 鍵合型手性固定相制備與性能評價 149
3.4 纖維素手性固定相分析分離應用實例 156
3.4.1 地平類藥物的SFC手性分離研究 156
3.4.2 異龍腦的手性分析分離與絕對構型研究 160
3.4.3 甲霜靈對映異構體的SMB法拆分 164
3.4.4 滅菌唑的HPLC及SFC手性分離及殘留分析 171
3.4.5 葉菌唑的HPLC和SFC手性分離及殘留分析 183
3.4.6 丙硫菌唑的SFC手性分析與殘留檢測 194
3.4.7 三唑酮的SFC手性分析與殘留檢測 199
參考文獻 205
第4章 硅膠基質環糊精類手性固定相的合成與應用 215
4.1 引言 215
4.1.1 施陶丁格反應 216
4.1.2 點擊化學反應 216
4.2 單鍵合環糊精手性固定相的合成與性能 217
4.2.1 單脲鍵β-環糊精手性固定相的合成與表征 217
4.2.2 單脲鍵β-環糊精手性固定相的手性拆分性能 219
4.2.3 點擊型β-環糊精手性固定相 224
4.3 多脲鍵合環糊精手性固定相的合成與性能 227
4.3.1 多脲鍵合β-環糊精手性固定相的合成與表征 227
4.3.2 多脲鍵合β-環糊精手性固定相的手性拆分性能 231
4.3.3 多脲鍵合β-環糊精手性固定相的穩定性和耐受性 236
4.4 鍵合α-、γ-環糊精手性固定相的合成與應用 238
4.4.1 3，5-二甲基苯氨基甲酰化α-、γ-CD鍵合相的合成與拆分性能 239
4.4.2 4-氯-3-甲基苯氨基甲酰化α-、γ-CD鍵合相的合成與拆分性能 240
4.4.3 單（6A-N-烯丙基氨基-6A-脫氧）-苯氨基甲酰化α-、γ-CD鍵合相的合成及其拆分性能 242
4.5 環糊精手性固定相分析分離應用實例 246
4.5.1 MCDP拆分鋨苯手性配合物 246
4.5.2 SCDP對釕苯半胱氨酸非光學異構體的制備分離研究 255
4.5.3 SCDP對氧氟沙星的制備分離 262
4.5.4 模擬移動床色譜分離鹽酸舍曲林中間體 267
參考文獻 275
第5章 硅膠基質其他類手性固定相的合成與應用 286
5.1 引言 286
5.1.1 蛋白質手性固定相概述 286
5.1.2 蛋白質手性固定相的制備方法 287
5.1.3 蛋白質手性柱拆分的影響因素 289
5.1.4 血清蛋白手性固定相 291
5.1.5 大環抗生素手性固定相的概述 292
5.2 牛血清白蛋白手性固定相的制備與分離性能 295
5.2.1 牛血清白蛋白手性固定相的制備 295
5.2.2 牛血清白蛋白手性固定相的拆分性能 296
5.3 環孢菌素手性固定相的制備與分離性能 301
5.3.1 環孢菌素手性固定相的合成 302
5.3.2 環孢菌素手性固定相的表征 303
5.3.3 環孢菌素手性固定相的拆分性能研究 303
5.4 手性拆分應用實例 305
5.4.1 匹多莫德的手性拆分研究 305
5.4.2 甲氨蝶呤對映體在BSA手性柱上的拆分和含量檢測 307
5.4.3 氨基酸在BSA柱上的手性拆分 308
參考文獻 312
第6章 非硅膠基質類手性固定相的合成與應用 320
6.1 引言 320
6.2 MOFs材料手性固定相 320
6.2.1 MOFs手性固定相在HPLC手性分離中的應用 321
6.2.2 MOFs手性固定相在GC手性分離中的應用 328
6.2.3 MOFs手性固定相在CEC手性分離中的應用 331
6.3 COFs材料手性固定相 334
6.3.1 COFs手性固定相在HPLC手性分離中的應用 334
6.3.2 COFs手性固定相在GC手性分離中的應用 338
6.3.3 COFs手性固定相在CEC手性分離中的應用 339
6.4 分子印跡（MIPs）手性固定相 342
6.4.1 分子印跡技術（MIPs）簡介 342
6.4.2 MIPs手性固定相在HPLC手性分離中的應用 343
6.4.3 MIPs手性固定相在TLC手性分離中的應用 348
6.4.4 MIPs手性固定相在CEC手性分離中的應用 349
6.5 高分子聚合物整體柱 352
6.5.1 高分子聚合物整體柱研究進展 352
6.5.2 β-環糊精鍵合聚（苯乙烯-氯甲基苯乙烯-二乙烯苯）整體柱的制備 354
6.5.3 鍵合β-環糊精聚（苯乙烯-氯甲基苯乙烯-二乙烯苯）整體柱的表征 357
6.5.4 鍵合β-環糊精聚（苯乙烯-氯甲基苯乙烯-二乙烯苯）整體柱的手性拆分性能 358
6.6 其他類型的手性固定相 360
6.6.1 配體交換型手性固定相 360
6.6.2 納米材料手性固定相 362
參考文獻 365
第7章 手性固定相手性分離機理 379
7.1 手性識別機理 379
7.1.1 三點相互作用理論 379
7.1.2 絡合作用 380
7.1.3 π酸-π堿作用 382
7.1.4 靜電作用 382
7.1.5 氫鍵作用 383
7.1.6 構象誘導作用機理 384
7.2 手性固定相的熱力學性能 384
7.2.1 手性固定相的熱力學參數計算 385
7.2.2 tetralone在各類型色譜柱上的分離熱力學性質 386
7.2.3 雷貝拉唑在各類型色譜柱上的熱力學性質研究 388
7.2.4 甲霜靈在各類型手性柱上的熱力學性能 390
7.2.5 牛血清白蛋白手性固定相分離過程熱力學 392
7.3 手性分離的影響因素 394
7.3.1 手性固定相類型 395
7.3.2 色譜條件對手性分離的影響 400
7.3.3 手性異構體結構不同拆分的差異性 408
7.3.4 檢測器對HPLC手性定量分析的影響 414
7.4 手性識別反轉現象 430
7.4.1 固定相類型引起的反轉 431
7.4.2 有機改性劑引起的反轉 432
7.4.3 色譜柱溫引起的反轉 435
7.4.4 pH引起的反轉 435
7.4.5 醇類添加劑種類引起的反轉 437
7.5 手性識別的記憶效應 439
7.5.1 酸堿記憶效應 439
7.5.2 記憶效應的保持 446
7.5.3 記憶效應的消除 447
參考文獻 452
附錄Ⅰ 常用手性選擇劑和固定相 463
附錄Ⅱ 本書中有關化合物的名稱及結構式 465
序
前言
第1章 緒論 1
1.1 手性的奧妙 1
1.1.1 “反應停事件”背后的罪魁禍首 2
1.1.2 手性藥物檢驗標準急需完善 4
1.1.3 藥物手性問題的重要性 4
1.1.4 保健食品中的手性 6
1.1.5 手性農藥對環境的影響 7
1.2 色譜手性分離技術 8
1.2.1 高效液相色譜法 8
1.2.2 氣相色譜法 11
1.2.3 超臨界流體色譜法 12
1.2.4 模擬移動床法 14
1.2.5 逆流色譜法 17
1.2.6 毛細管電泳法 18
1.3 其他手性拆分方法 21
1.3.1 化學拆分法 22
1.3.2 萃取拆分法 25
1.3.3 生物（酶）拆分法 27
1.3.4 膜拆分法 29
1.4 手性固定相的分類 30
1.4.1 刷型手性固定相 31
1.4.2 環糊精類手性固定相 32
1.4.3 多糖及其衍生物類手性固定相 34
1.4.4 蛋白類手性固定相 35
1.4.5 酶類手性固定相 37
1.4.6 大環類手性固定相 38
1.4.7 離子液體手性固定相 40
1.4.8 非硅膠基質手性固定相 43
參考文獻 47
第2章 硅膠基質直鏈淀粉類手性固定相的合成與應用 58
2.1 引言 58
2.1.1 直鏈淀粉手性選擇劑概述 58
2.1.2 直鏈淀粉手性固定相概述 60
2.2 直鏈淀粉手性選擇劑的合成與表征 60
2.2.1 ADM手性選擇劑的合成與表征 60
2.2.2 APE手性選擇劑的合成與表征 64
2.3 直鏈淀粉手性固定相的制備與性能評價 65
2.3.1 涂覆型直鏈淀粉手性固定相制備與性能評價 65
2.3.2 鍵合型直鏈淀粉手性固定相制備與性能評價 72
2.4 直鏈淀粉手性固定相分析分離應用實例 76
2.4.1 二氫楊梅素手性分析分離 77
2.4.2 薄荷腦的手性分離與定量分析 100
2.4.3 高效氯氰菊酯的手性拆分 108
2.4.4 來那度胺的手性分離 117
參考文獻 127
第3章 硅膠基質纖維素類手性固定相的合成與應用 135
3.1 引言 135
3.1.1 雙官能團鏈接鍵合型纖維素手性固定相 136
3.1.2 自由基共聚合鍵合型手性固定相 136
3.1.3 施陶丁格反應鍵合型纖維素固定相 137
3.2 纖維素手性選擇劑的合成與表征 137
3.2.1 CDM手性選擇劑的合成與表征 137
3.2.2 CSM手性選擇劑的合成與表征 139
3.2.3 CDC手性選擇劑的合成與表征 140
3.2.4 CTC手性選擇劑的合成與表征 141
3.3 纖維素衍生物手性固定相的制備與表征 143
3.3.1 涂覆型手性固定相制備與性能評價 143
3.3.2 鍵合型手性固定相制備與性能評價 149
3.4 纖維素手性固定相分析分離應用實例 156
3.4.1 地平類藥物的SFC手性分離研究 156
3.4.2 異龍腦的手性分析分離與絕對構型研究 160
3.4.3 甲霜靈對映異構體的SMB法拆分 164
3.4.4 滅菌唑的HPLC及SFC手性分離及殘留分析 171
3.4.5 葉菌唑的HPLC和SFC手性分離及殘留分析 183
3.4.6 丙硫菌唑的SFC手性分析與殘留檢測 194
3.4.7 三唑酮的SFC手性分析與殘留檢測 199
參考文獻 205
第4章 硅膠基質環糊精類手性固定相的合成與應用 215
4.1 引言 215
4.1.1 施陶丁格反應 216
4.1.2 點擊化學反應 216
4.2 單鍵合環糊精手性固定相的合成與性能 217
4.2.1 單脲鍵β-環糊精手性固定相的合成與表征 217
4.2.2 單脲鍵β-環糊精手性固定相的手性拆分性能 219
4.2.3 點擊型β-環糊精手性固定相 224
4.3 多脲鍵合環糊精手性固定相的合成與性能 227
4.3.1 多脲鍵合β-環糊精手性固定相的合成與表征 227
4.3.2 多脲鍵合β-環糊精手性固定相的手性拆分性能 231
4.3.3 多脲鍵合β-環糊精手性固定相的穩定性和耐受性 236
4.4 鍵合α-、γ-環糊精手性固定相的合成與應用 238
4.4.1 3，5-二甲基苯氨基甲酰化α-、γ-CD鍵合相的合成與拆分性能 239
4.4.2 4-氯-3-甲基苯氨基甲酰化α-、γ-CD鍵合相的合成與拆分性能 240
4.4.3 單（6A-N-烯丙基氨基-6A-脫氧）-苯氨基甲酰化α-、γ-CD鍵合相的合成及其拆分性能 242
4.5 環糊精手性固定相分析分離應用實例 246
4.5.1 MCDP拆分鋨苯手性配合物 246
4.5.2 SCDP對釕苯半胱氨酸非光學異構體的制備分離研究 255
4.5.3 SCDP對氧氟沙星的制備分離 262
4.5.4 模擬移動床色譜分離鹽酸舍曲林中間體 267
參考文獻 275
第5章 硅膠基質其他類手性固定相的合成與應用 286
5.1 引言 286
5.1.1 蛋白質手性固定相概述 286
5.1.2 蛋白質手性固定相的制備方法 287
5.1.3 蛋白質手性柱拆分的影響因素 289
5.1.4 血清蛋白手性固定相 291
5.1.5 大環抗生素手性固定相的概述 292
5.2 牛血清白蛋白手性固定相的制備與分離性能 295
5.2.1 牛血清白蛋白手性固定相的制備 295
5.2.2 牛血清白蛋白手性固定相的拆分性能 296
5.3 環孢菌素手性固定相的制備與分離性能 301
5.3.1 環孢菌素手性固定相的合成 302
5.3.2 環孢菌素手性固定相的表征 303
5.3.3 環孢菌素手性固定相的拆分性能研究 303
5.4 手性拆分應用實例 305
5.4.1 匹多莫德的手性拆分研究 305
5.4.2 甲氨蝶呤對映體在BSA手性柱上的拆分和含量檢測 307
5.4.3 氨基酸在BSA柱上的手性拆分 308
參考文獻 312
第6章 非硅膠基質類手性固定相的合成與應用 320
6.1 引言 320
6.2 MOFs材料手性固定相 320
6.2.1 MOFs手性固定相在HPLC手性分離中的應用 321
6.2.2 MOFs手性固定相在GC手性分離中的應用 328
6.2.3 MOFs手性固定相在CEC手性分離中的應用 331
6.3 COFs材料手性固定相 334
6.3.1 COFs手性固定相在HPLC手性分離中的應用 334
6.3.2 COFs手性固定相在GC手性分離中的應用 338
6.3.3 COFs手性固定相在CEC手性分離中的應用 339
6.4 分子印跡（MIPs）手性固定相 342
6.4.1 分子印跡技術（MIPs）簡介 342
6.4.2 MIPs手性固定相在HPLC手性分離中的應用 343
6.4.3 MIPs手性固定相在TLC手性分離中的應用 348
6.4.4 MIPs手性固定相在CEC手性分離中的應用 349
6.5 高分子聚合物整體柱 352
6.5.1 高分子聚合物整體柱研究進展 352
6.5.2 β-環糊精鍵合聚（苯乙烯-氯甲基苯乙烯-二乙烯苯）整體柱的制備 354
6.5.3 鍵合β-環糊精聚（苯乙烯-氯甲基苯乙烯-二乙烯苯）整體柱的表征 357
6.5.4 鍵合β-環糊精聚（苯乙烯-氯甲基苯乙烯-二乙烯苯）整體柱的手性拆分性能 358
6.6 其他類型的手性固定相 360
6.6.1 配體交換型手性固定相 360
6.6.2 納米材料手性固定相 362
參考文獻 365
第7章 手性固定相手性分離機理 379
7.1 手性識別機理 379
7.1.1 三點相互作用理論 379
7.1.2 絡合作用 380
7.1.3 π酸-π堿作用 382
7.1.4 靜電作用 382
7.1.5 氫鍵作用 383
7.1.6 構象誘導作用機理 384
7.2 手性固定相的熱力學性能 384
7.2.1 手性固定相的熱力學參數計算 385
7.2.2 tetralone在各類型色譜柱上的分離熱力學性質 386
7.2.3 雷貝拉唑在各類型色譜柱上的熱力學性質研究 388
7.2.4 甲霜靈在各類型手性柱上的熱力學性能 390
7.2.5 牛血清白蛋白手性固定相分離過程熱力學 392
7.3 手性分離的影響因素 394
7.3.1 手性固定相類型 395
7.3.2 色譜條件對手性分離的影響 400
7.3.3 手性異構體結構不同拆分的差異性 408
7.3.4 檢測器對HPLC手性定量分析的影響 414
7.4 手性識別反轉現象 430
7.4.1 固定相類型引起的反轉 431
7.4.2 有機改性劑引起的反轉 432
7.4.3 色譜柱溫引起的反轉 435
7.4.4 pH引起的反轉 435
7.4.5 醇類添加劑種類引起的反轉 437
7.5 手性識別的記憶效應 439
7.5.1 酸堿記憶效應 439
7.5.2 記憶效應的保持 446
7.5.3 記憶效應的消除 447
參考文獻 452
附錄Ⅰ 常用手性選擇劑和固定相 463
附錄Ⅱ 本書中有關化合物的名稱及結構式 465
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手性固定相分離技術與應用(精) 節選
第1章 緒論 1.1 手性的奧妙 人們把自然界真實存在的鏡面或左右對稱的，如同人的左右手，明明是實物與鏡像的關系，而又不盡相同的現象，稱之為手性。手性是物質的本質屬性之一，且表現出高度的專一性。從宏觀到微觀的物質世界，人們發現了許多手性現象（圖1-1）。宏觀世界里，從右旋的太陽系、右旋的阿爾貝托颶風，到左右旋都有的紫藤、海洋中左旋的鰈魚和右旋的鲆魚及左右螺旋的海螺等，都呈現豐富多彩的手性特征。而在這些手性特征背后，又存在許多詭異、令人無法解釋的現象，如大多數藤本植物的纏繞方式是右手螺旋的，左旋的藤本植物卻相當少見［1］，甚至只在特定地域生長，若強行將藤本植物固有的螺旋纏繞方向改變，它們也會自行恢復到原有的螺旋方向；又如，幾乎所有的螺殼都是右手螺旋的，左旋螺殼堪稱稀世珍品；微觀世界里，生物分子的*基本結構單元——氨基酸在地球上幾乎都是L型，構成核酸的糖類基元均為D-核糖，DNA是右手雙螺旋構象，而蛋白質二級結構大部分都是右手螺旋，似乎地球上一切生命的圖1-1手性物質的世界 基本構成單元（如核酸、氨基酸、蛋白質）都對某一種手性有所偏愛，預示著在另外一些星球上卻偏愛著與地球對映的手性特征；在粒子物理層面上，吳健雄的實驗已經證明中微子是“左撇子”，近期研究則表明，某些原子核也具有手性［2］。 在化合物的分子層面上，原子組成相同，兩個分子結構從平面上沒有什么不同。但在空間立體結構上卻互為鏡像，無法通過旋轉而重合，這便是手性異構體。早在1815年，法國科學家比奧發現這種在空間立體結構上的微小變化，能使圓偏振光的偏振方向發生旋轉。法國著名科學家巴斯德，隨后發現互為鏡像的手性分子能使偏振光發生旋轉的方向正好相反。科學家將使偏振光向右旋轉的稱作“右旋異構體”，反之則是“左旋異構體”。當兩者混合時，正好能使偏振現象相互抵消，因此混合物稱作外消旋混合物（消旋體）。 在有機分子中，以某個碳原子為手性中心時，會存在兩種空間構型。實際上，許多有機物不僅僅有一個碳原子，根據碳原子的數量（n）增加，異構體個數成2n個增加。而且，這些有機物分子中不僅存在以碳為中心的手性，還存在以氮、磷和硫為中心的手性，還有以軸、面為手性的。這些手性形成的異構體，在生理、藥理活性上就有可能天差地別。 20世紀60年代初發生在西方的“反應停（沙利度胺）事件”，曾如同一顆原子彈爆炸引起世界性軒然大波和憂慮：如果藥品中的有害成分不能被及時檢測發現，人類的健康有何保障？是否可以采用有效的檢測方法和手段，從而避免當時的藥物致畸悲劇再現？ 1.1.1 “反應停事件”背后的罪魁禍首 “反應停事件”也稱“沙利度胺事件”，其影響并不亞于我國的“毒奶粉事件”。只不過中國的“毒奶粉”是人為添加的，而西方的“反應停事件”是由于當時的科學技術水平落后而造成的。 1957年10月，一種新型的藥物沙利度胺風靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲。受制于當時的科技水平，藥品生產廠家宣稱其是“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，因而得到一個非常時髦的名字“反應停”，成為“孕婦的理想選擇”。1960年，德國和澳大利亞的醫生不約而同地注意到，一種罕見的新生兒畸形比例異常升高。1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產醫院醫生麥克布里德提出“反應停”是嬰兒畸形的元兇！他向權威醫學雜志《柳葉刀》寫信報告了他們醫院的4例海豹胎嬰兒，母親均有服用沙利度胺的歷史。與此同時，德國漢堡大學的兒科主任蘭茲博士也懷疑沙利度胺和海豹胎流行的關系，并展開了一些科學研究，從而把格蘭泰公司告上法庭。1961年11月底，格蘭泰公司迅速收回了市場上所有產品，這種藥物不再允許銷售，但這一事件*終導致全世界誕生約1.2萬畸形嬰兒，這些畸形嬰兒沒有臂與腿，或是手和腳連在身體，如同海豹的肢體，俗稱“海豹嬰兒”。 后來的研究找到罪魁禍首，發現沙利度胺實際上是由兩種非常相似的化學物組成，相似的就像左右手一樣，難以區別，俗稱手性化合物。其右手化合物（R-構型）具有抑制妊娠反應活性，而左手化合物（S-構型）有致畸性（圖1-2），罪魁禍首就是它！而在當時，一方面，科學界尚不知道長得非常相似的兩個化合物在生物體內有這么大的差異；另一方面，即使知道它們的差異，由于檢測手段的落后，也無法分辨哪個是左手化合物，哪個是右手化合物。很明顯，研究手性化合物對于科學研究以及人類健康有重要意義。 圖1-2 沙利度胺的分子結構 “反應停”使人們認識了手性藥物在生物活性上的兩面性，利用這一特點也推動了創新藥物的發現和對老藥的重新認識。1998年，美國FDA批準Celgene公司用沙利度胺治療麻風結節性紅斑，但直到2006年才批準沙利度胺用于治療多發性骨髓瘤。之后Celgene公司相繼開發了來那度胺（Lenalidomide）和帕馬度胺（Pomalidomide）兩個副作用更小的類似物，其中，來那度胺由于對治療多發性骨髓瘤具有特殊藥效，在2017年登上全球抗癌藥物銷售榜首（圖1-3）。 圖1-3 來那度胺和帕馬度胺 1.1.2 手性藥物檢驗標準急需完善 進入21世紀，現代科學技術如此發達，歷史的悲劇是否還會重演呢？20世紀60年代，我國國內因為特殊原因而沒有成為“反應停”藥物的銷售區域，從而有幸避開了這一藥物悲劇的發生。但是，改革開放之后，大量國外進口藥物及專利過期的仿制藥在國內生產并上市，雖然國家食品藥品監督管理總局制定了相關藥典，以及開展一致性評價來保證與規范藥品安全問題，但由于受我國長期落后的藥品監督檢驗技術水平的影響，對手性藥物的檢測標準還存在很多安全隱患。 文獻報道［1］，在《中國藥典》（2010年版）中，不完全統計包括1018種不同結構的藥物，其中，具有手性中心的藥物為440種，占全部藥物的43.22%；對藥物有明確手性構型要求的有319種，占全部藥物的31.34%，不明確要求特定構型的對映體有121種。在日本藥典JP 15（Official from April 1，2006生效）中，不完全統計共有896種化合物，其中對手性構型有特定要求的手性藥物為434種，占全部藥物種類的48.44%，另外還有10種藥物分子中有1個或多個手性中心，但在目前版本中對手性構型無明確要求。在歐洲藥典EP 7.0（2010版）中，共有1341種化合物，其中712種為手性化合物，占全部藥物的53.09%，全部都有要求特定構型的對映體。當然，在《中國藥典》（2015年版）中，這種現象大有改進，但尚有許多不足，希望在未來藥典的修改中能進一步完善。 對上述中國、日本、歐洲的藥典研究統計表明：歐洲藥典對所有手性藥物都須明確左、右手化合物的有效性，才能進入藥典；日本次之，有10種手性藥物無明確手性要求；中國有多達121種手性藥物無明確手性要求。 主要原因是《中國藥典》中有相當一部分是中藥，而目前中藥的所謂指紋圖譜，主要是采用高效液相色譜中的C18柱測定出來的，沒有一項是采用手性柱或手性光譜作為標準測定方法或檢測標準，這也是中藥不易在國際上接受的重要原因之一。當然，也有一些手性西藥在研發階段就缺乏拆分技術與檢測手段，以致進入藥典之后對手性雜質的控制標準也就不了了之。而美國FDA對于具有手性結構的藥物一定要求說明左、右旋異構體的藥效之不同，否則不允許上市。此外，在藥物生產層面上的手性分離將大大提高生產成本，這些分離技術大部分掌握在發達國家的手中。因此，國家醫藥科技部門和各級科研部門都應該重視手性分離和不對稱合成技術的研發。 1.1.3 藥物手性問題的重要性 作為生命活動重要基礎的生物大分子和許多作用于受體的活性物質均具有手性特征，如酶、載體、血漿蛋白和多糖等，糖傾向于D-構型，氨基酸幾乎全部以L-構型存在，生命就是按照這種D、L構型構筑形成。手性化合物對映異構體在生物活性、生理活性和藥理活性等方面存在較大差異甚至可能完全相反的作用。外消旋體和無旋光性物質的化學反應速度是相同的。可是，當有旋光性的試劑進攻兩個對映體時，兩者的反應速度會顯著不同，可能與一種對映體發生反應，與另一種則完全不起反應。因此，手性異構體的識別和組分含量的確定，特別對一些手性藥物分子而言非常重要。藥物的手性純度變為藥物藥效檢驗中一個關鍵的問題，在許多國家都制定有關法規，即如果一種藥物存在不同的手性結構，不同手性異構體的含量和相關的生理活性必須確定和進行說明。 預計未來，手性藥物占新合成藥物的比例將上升到80%以上。目前正在開發的處于Ⅱ/Ⅲ臨床的實驗藥物中，80%是單一光學活性體。也就是說，未來新藥中有80%是手性藥物，而這些手性藥物中可能只有某個左手或右手化合物具有治療作用，它們的另一半或有其他治療作用、或沒有治療作用甚至具有副作用，其中另一半具有嚴重副作用的藥物就是安全隱患的來源。隨著對手性研究的力度增強，越來越多的手性藥物差異被報道出來。左氧氟沙星對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的活性比（R）-（+）-氧氟沙星高8～128倍，比外消旋氧氟沙星高3倍［3］。（11S，12S）-甲氟喹和（11R，12R）-甲氟喹不具有抗瘧活性［4，5］。（-）-甲氟喹與大腦中的腺苷受體具有高親和力，因此對中樞神經系統產生副作用，患者經常遇到睡眠障礙、抑郁、焦慮甚至精神病，（+）-甲氟喹不具有腺苷受體親和力，在瘧疾治療中是更有效的對映體［6，7］。表1-1列出目前上市的異構體活性差異較大的部分手性藥物。表1-1異構體活性差異較大的部分手性藥物藥物有效異構體不良異構體巴比妥類化合物（S）-異構體，鎮靜藥，對中樞神經系統有抑制作用（R）-異構體，驚厥劑，有中樞神經系統興奮作用布比卡因（S）-異構體，局部麻醉作用（R）-異構體，對心臟有毒性布洛芬（S）-異構體，消炎鎮痛（R）-異構體，消炎效果差，增加代謝負擔多巴（S）-異構體，治療帕金森癥（R）-異構體，嚴重副作用氯胺酮（S）-異構體，麻醉劑（R）-異構體，致幻劑青霉素胺（S）-異構體，治療關節炎（R）-異構體，突變劑普萘洛爾（S）-異構體，治療心臟病（R）-異構體，有避孕作用心得安（S）-異構體，治療心臟病（R）-異構體，致性欲下降西替利嗪（R）-異構體，抗過敏（S）-異構體，藥效低、有副作用亞葉酸鈣（S）-異構體，治療胃癌、結直腸癌（R）-異構體，副作用比較大乙胺丁醇（S）-異構體，治療結核病（R）-異構體致盲茚達利酮（S）-異構體，促進尿酸排泄（R）-異構體，增加血中尿酸目前，對于手性藥物的認識及檢測技術已經不是太困難的事，特別是色譜拆分技術可以滿足各種條件下左、右手化合物的測定要求，這種方法不僅能夠進行簡便快速地定性定量分析，也能進行規模乃至工業規模的生產。 1.1.4 保健食品中的手性 由于人類受各種亞健康和慢性疾病的侵襲，具有一定的營養、調節人體機能、降低疾病風險作用的特殊食品、營養食品和保健食品得到了消費者廣泛的認同和關注。世界各國對保健食品的開發非常重視，新功能、新產品、新造型和新食用方法不斷出現，利用新資源（如昆蟲、海洋生物、植物等）開發新的保健食品以滿足人們的需要。近年來，全球保健食品的銷售額將超過5000億美金。 中國關于保健養生實踐和學說研究源遠流長，形成有特色的保健食品體系。歷經幾千年的實踐，不斷在飲食文化中融入傳統的中醫藥學，由此積累了豐富、系統的保健養生文化。藥食同源的藤茶就是其中的一個典型例子。藤茶是葡萄科蛇葡萄屬的一種野生木質藤本植物，其主要活性成分為黃酮類化合物。藤茶主要含有二氫楊梅素（Ampelopsin/Dihydromyricetin，DMY），這是藤茶活性成分中較為特殊的一種黃酮類手性化合物，其化學名為（2R，3R）-3，5，7-三羥基-2-（3，4，5-三羥基苯基）苯并二氫吡喃-4-酮，部分產地藤茶中的二氫楊梅素含量可達20%以上，這在植物界極為罕見［8］。此類物質具有清除自由基、抗氧化、抗血栓、消炎等多種功效。國內外有不少保健品
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