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生物材料三維打印技術及應用 版權信息
- ISBN：9787030731821
- 條形碼：9787030731821 ; 978-7-03-073182-1
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>
生物材料三維打印技術及應用 本書特色
本書對主流生物材料3D打印技術，包括微擠出式打印，噴墨打印，熔融微擠壓打印和載細胞生物打印技術做了系統介紹。
生物材料三維打印技術及應用 內容簡介
本書為“生物材料科學與工程叢書”之一。生物材料的三維打印，可對細胞、生物材料、生長因子等進行空間準確定位組裝，在構建個性化醫療器械、組織工程、藥物測試、病理模型和器官芯片等領域具有廣闊的應用前景。本書先概述生物材料優選制造的三維打印技術及其在大健康領域的應用，聚焦再生醫學中硬、軟組織和仿生植入體的三維打印，以及體外腫瘤模型、藥物檢測模型和微器官芯片的打印構建，從工藝、材料、制造和應用等方面做綜合闡述，介紹打印工藝設計、結構形成、細胞損傷控制等機理和生物學基礎應用方面的系統研究。
生物材料三維打印技術及應用 目錄
目錄
總序
前言
第1章 緒論 1
1.1 引言 1
1.2 生物材料3D打印技術簡介 1
1.2.1 3D打印技術的基本概念與原理 1
1.2.2 用于3D打印的生物材料簡介 2
1.2.3 典型的生物材料3D打印技術簡介 6
1.3 生物材料3D打印技術發展現狀 9
1.3.1 沒有生物相容性要求材料打印 9
1.3.2 生物相容但不可降解材料打印 10
1.3.3 生物相容且可降解可吸收材料打印 10
1.3.4 直接細胞打印 11
1.3.5 構建類器官、微生理系統和體外生命系統工程 11
1.4 生物材料3D打印技術應用現狀 11
1.4.1 組織工程與再生醫學應用 12
1.4.2 藥物檢測應用 13
1.4.3 病理模型及疾病研究應用 13
1.5 生物材料3D打印前景與挑戰 14
1.5.1 生物材料3D打印的前景 14
1.5.2 生物材料3D打印的挑戰 16
參考文獻 18
第2章 低溫沉積3D打印技術及其在骨和軟骨組織工程中的應用 22
2.1 引言 22
2.2 骨、軟骨支架的材料與結構設計 23
2.2.1 常用的支架材料 23
2.2.2 支架的材料結構設計 24
2.3 低溫沉積制造工藝原理及打印設備 26
2.3.1 低溫沉積制造工藝原理 26
2.3.2 低溫沉積3D打印設備 30
2.4 低溫沉積3D打印技術應用：骨與軟骨組織工程 37
2.4.1 修復大段骨缺損 37
2.4.2 梯度支架修復骨軟骨缺損 39
2.5 低溫沉積3D打印的拓展：仿生骨軟骨支架 41
2.5.1 仿生骨軟骨支架設計 41
2.5.2 仿生骨軟骨支架制備 42
2.5.3 仿生骨軟骨支架修復動物關節缺損 43
2.6 總結與展望 45
參考文獻 46
第3章 微擠出式細胞3D打印技術及應用 49
3.1 引言 49
3.2 微擠出式細胞3D打印技術及生物墨水概述 49
3.2.1 微擠出式細胞3D打印技術 49
3.2.2 微擠出式細胞3D打印生物墨水 50
3.3 微擠出式細胞3D打印的共性技術問題 51
3.3.1 微擠出式細胞3D打印的技術共性特征 51
3.3.2 微擠出式細胞3D打印的技術共性要求 52
3.3.3 微擠出式細胞3D打印的通用性技術策略 55
3.4 典型微擠出式細胞3D打印工藝介紹：溫敏生物墨水的打印 56
3.4.1 溫敏生物墨水的制備與表征 56
3.4.2 工藝過程設計 60
3.4.3 結構成形性及工藝參數對結構成形性影響 61
3.4.4 生物相容性、工藝參數及剪切力對細胞存活率的影響 66
3.4.5 工藝參數、結構成形性與細胞存活率的耦合 69
3.5 微擠出式細胞3D打印微環境中基本生物學表征 71
3.5.1 微擠出式細胞3D打印細胞活性表征 71
3.5.2 微擠出式細胞3D打印細胞增殖表征 74
3.6 微擠出式細胞3D打印技術應用：胚胎干細胞及多能干細胞3D打印 75
3.6.1 胚胎干細胞及多能干細胞簡介 75
3.6.2 打印后擬胚體的形成規律及形態 76
3.6.3 擬胚體的形態定量表征 79
3.6.4 擬胚體的“全能性”保持 81
3.6.5 擬胚體形成方法的比較 82
3.7 總結與展望 85
3.7.1 通用化的解決方案 85
3.7.2 機器學習及智能化控制 86
3.7.3 生物4D打印 86
參考文獻 86
第4章 噴墨式細胞3D打印技術及其在皮膚打印中的應用 89
4.1 噴墨打印技術的發展歷史 89
4.2 噴墨式細胞打印技術介紹 90
4.2.1 噴墨式細胞打印工作原理 90
4.2.2 噴墨式細胞3D打印工藝 94
4.2.3 噴墨式細胞打印設備 96
4.3 噴墨式細胞3D打印墨水 97
4.3.1 膠原 98
4.3.2 明膠 98
4.3.3 海藻酸鈉 99
4.3.4 纖維蛋白原 100
4.3.5 聚乙二醇 100
4.4 噴墨式細胞3D打印的特點與優勢 101
4.5 噴墨打印對細胞功能的影響 103
4.6 噴墨式細胞3D打印技術應用：組織工程皮膚打印 106
4.6.1 組織工程皮膚背景 106
4.6.2 噴墨打印構建人工皮膚 107
4.6.3 展望 114
4.7 總結與展望 115
參考文獻 117
第5章 熔融微擠壓3D打印技術及其在合成高分子材料3D打印中的應用 120
5.1 引言 120
5.2 熔融微擠壓打印技術 122
5.3 合成高分子生物材料 126
5.3.1 合成高分子生物材料選取 126
5.3.2 脂肪族聚酯類高分子生物材料 127
5.4 3D打印合成高分子生物材料應用：骨組織工程支架打印 128
5.4.1 組織工程支架制備 128
5.4.2 支架結構表征 131
5.4.3 復合支架打印 132
5.4.4 支架表面改性 133
5.4.5 支架生物學評價 135
5.5 3D打印合成高分子生物材料應用：可降解心血管支架打印 138
5.5.1 心血管支架設計 139
5.5.2 心血管支架制備 141
5.5.3 心血管支架表征 143
5.6 總結與展望 148
參考文獻 150
第6章 生物3D打印微納米纖維及其在角膜組織工程中的應用 153
6.1 引言 153
6.2 生物3D打印微納米纖維技術簡介 154
6.2.1 擠出式3D打印成絲制備技術 154
6.2.2 微流控紡絲 155
6.2.3 靜電紡絲 156
6.2.4 近場靜電紡絲 157
6.3 生物3D打印微納米纖維眼角膜支架模型 160
6.3.1 構建角膜組織材料選擇 160
6.3.2 角膜的3D打印構建技術 161
6.3.3 角膜的3D打印模型的物理及結構表征 163
6.4 打印角膜支架應用：誘導角膜組織再生 167
6.4.1 拓撲結構及化學因子對角膜基質細胞表型維持的影響 167
6.4.2 大鼠基質內板層移植及評估 170
6.5 總結與展望 172
6.5.1 總結 172
6.5.2 展望 173
參考文獻 174
第7章 生物3D打印構建血管化心肌組織結構及應用 178
7.1 引言 178
7.2 3D打印心肌組織技術進展 181
7.2.1 微擠出式打印在心肌組織構建的應用 181
7.2.2 懸浮打印在心肌組織構建的應用 182
7.3 血管化心肌組織的打印 185
7.3.1 仿生結構心肌支架設計 185
7.3.2 心肌支架成形的技術方案 187
7.3.3 犧牲模的材料篩選與3D打印制備 188
7.3.4 仿生心肌支架的成形與參數優化 193
7.3.5 仿生心肌支架的結構形態學表征 195
7.3.6 細胞種植與心肌支架的生物功能評價 198
7.4 總結與展望 202
參考文獻 204
第8章 生物3D打印構建體外類腫瘤模型及其應用 207
8.1 三維腫瘤模型發展趨勢 207
8.2 腫瘤細胞打印工藝技術介紹 211
8.2.1 引言 211
8.2.2 明膠基溫敏水凝膠材料流變性能 212
8.2.3 明膠基溫敏水凝膠材料流變特性與細胞存活率的關系 217
8.2.4 明膠基溫敏水凝膠材料流變特性與打印成形性的關系 222
8.2.5 小結 225
8.3 生物3D打印體外類腫瘤模型的構建 226
8.3.1 引言 226
8.3.2 生物3D打印技術構建A549類肺腫瘤模型 227
8.3.3 生物3D打印技術構建HeLa類宮頸癌腫瘤模型 230
8.3.4 小結 239
8.4 生物3D打印體外類腫瘤模型的應用：上皮-間質轉化特性研究 239
8.4.1 引言 239
8.4.2 3D打印宮頸癌模型及其細胞活性與增殖性評價 241
8.4.3 TGF-β誘導3D宮頸癌模型的EMT過程 242
8.4.4 EMT相關標志物的檢測與評價 243
8.4.5 TGF-β阻斷劑用于抑制EMT過程 246
8.4.6 小結 247
參考文獻 248
第9章 生物3D打印構建體外個性化腫瘤模型及其在抗癌藥物檢測中的應用 252
9.1 引言 252
9.2 個性化腫瘤模型的生物3D打印工藝技術 257
9.2.1 打印技術及生物材料的選擇 257
9.2.2 結構設計及細胞的選擇 260
9.3 個性化腫瘤模型的3D打印構建及其生物學特性評價 262
9.3.1 存活率及增殖能力評價 263
9.3.2 腫瘤惡性程度、干性、纖維化指標、入侵及遷移能力評估 264
9.3.3 基因組測序評價 268
9.4 個性化腫瘤模型在藥物檢測方面的應用 270
9.5 挑戰和發展 271
9.5.1 細胞來源的局限性和新材料的應用 271
9.5.2 精準控制和長期培養：自愈性凝膠基底打印和血管化腫瘤模型 272
9.5.3 器官級別的藥物反應：3D打印微流控腫瘤模型 273
9.6 總結與展望 275
參考文獻 275
第10章 生物3D打印構建異質細胞和異質腫瘤模型及應用 281
10.1 引言 281
10.2 異質性與體外異質細胞模型 281
10.2.1 細胞異質性 282
10.2.2 微環境異質性 282
10.2.3 腫瘤異質性 282
10.2.4 體外異質細胞模型的常規構建技術 283
10.3 體外異質細胞模型的生物3D打印構建Ⅰ：構建技術 288
10.3.1 生物3D打印技術 288
10.3.2 異質細胞打印技術的系統搭建和工藝開發 289
10.4 體外異質細胞模型的生物3D打印構建Ⅱ：體外腫瘤模型構建應用 295
10.4.1 異質腫瘤模型的設計 295
10.4.2 異質腫瘤模型的分步構建工藝 296
10.4.3 異質腫瘤模型的一步構建工藝 297
10.5 體外異質細胞模型應用、材料選擇及影響 299
10.5.1 異質細胞模型的應用 299
10.5.2 異質細胞模型的材料選擇及影響 300
10.6 總結與展望 301
參考文獻 302
第11章 hiPSC細胞3D打印及擴增 308
11.1 引言 308
11.2 hiPSC 3D打印工藝簡介 309
11.2.1 hiPSC細胞培養 310
11.2.2 羥丙基甲殼素墨水材料的制備及性能表征 311
11.2.3 hiPSC打印工藝參數的選擇 314
11.2.4 墨水組分對hiPSC打印成活率的影響 320
11.2.5 小結 321
11.3 應用：基于細胞打印的hiPSC規模化擴增與團簇形成研究 322
11.3.1 引言 322
11.3.2 hiPSC
總序
前言
第1章 緒論 1
1.1 引言 1
1.2 生物材料3D打印技術簡介 1
1.2.1 3D打印技術的基本概念與原理 1
1.2.2 用于3D打印的生物材料簡介 2
1.2.3 典型的生物材料3D打印技術簡介 6
1.3 生物材料3D打印技術發展現狀 9
1.3.1 沒有生物相容性要求材料打印 9
1.3.2 生物相容但不可降解材料打印 10
1.3.3 生物相容且可降解可吸收材料打印 10
1.3.4 直接細胞打印 11
1.3.5 構建類器官、微生理系統和體外生命系統工程 11
1.4 生物材料3D打印技術應用現狀 11
1.4.1 組織工程與再生醫學應用 12
1.4.2 藥物檢測應用 13
1.4.3 病理模型及疾病研究應用 13
1.5 生物材料3D打印前景與挑戰 14
1.5.1 生物材料3D打印的前景 14
1.5.2 生物材料3D打印的挑戰 16
參考文獻 18
第2章 低溫沉積3D打印技術及其在骨和軟骨組織工程中的應用 22
2.1 引言 22
2.2 骨、軟骨支架的材料與結構設計 23
2.2.1 常用的支架材料 23
2.2.2 支架的材料結構設計 24
2.3 低溫沉積制造工藝原理及打印設備 26
2.3.1 低溫沉積制造工藝原理 26
2.3.2 低溫沉積3D打印設備 30
2.4 低溫沉積3D打印技術應用：骨與軟骨組織工程 37
2.4.1 修復大段骨缺損 37
2.4.2 梯度支架修復骨軟骨缺損 39
2.5 低溫沉積3D打印的拓展：仿生骨軟骨支架 41
2.5.1 仿生骨軟骨支架設計 41
2.5.2 仿生骨軟骨支架制備 42
2.5.3 仿生骨軟骨支架修復動物關節缺損 43
2.6 總結與展望 45
參考文獻 46
第3章 微擠出式細胞3D打印技術及應用 49
3.1 引言 49
3.2 微擠出式細胞3D打印技術及生物墨水概述 49
3.2.1 微擠出式細胞3D打印技術 49
3.2.2 微擠出式細胞3D打印生物墨水 50
3.3 微擠出式細胞3D打印的共性技術問題 51
3.3.1 微擠出式細胞3D打印的技術共性特征 51
3.3.2 微擠出式細胞3D打印的技術共性要求 52
3.3.3 微擠出式細胞3D打印的通用性技術策略 55
3.4 典型微擠出式細胞3D打印工藝介紹：溫敏生物墨水的打印 56
3.4.1 溫敏生物墨水的制備與表征 56
3.4.2 工藝過程設計 60
3.4.3 結構成形性及工藝參數對結構成形性影響 61
3.4.4 生物相容性、工藝參數及剪切力對細胞存活率的影響 66
3.4.5 工藝參數、結構成形性與細胞存活率的耦合 69
3.5 微擠出式細胞3D打印微環境中基本生物學表征 71
3.5.1 微擠出式細胞3D打印細胞活性表征 71
3.5.2 微擠出式細胞3D打印細胞增殖表征 74
3.6 微擠出式細胞3D打印技術應用：胚胎干細胞及多能干細胞3D打印 75
3.6.1 胚胎干細胞及多能干細胞簡介 75
3.6.2 打印后擬胚體的形成規律及形態 76
3.6.3 擬胚體的形態定量表征 79
3.6.4 擬胚體的“全能性”保持 81
3.6.5 擬胚體形成方法的比較 82
3.7 總結與展望 85
3.7.1 通用化的解決方案 85
3.7.2 機器學習及智能化控制 86
3.7.3 生物4D打印 86
參考文獻 86
第4章 噴墨式細胞3D打印技術及其在皮膚打印中的應用 89
4.1 噴墨打印技術的發展歷史 89
4.2 噴墨式細胞打印技術介紹 90
4.2.1 噴墨式細胞打印工作原理 90
4.2.2 噴墨式細胞3D打印工藝 94
4.2.3 噴墨式細胞打印設備 96
4.3 噴墨式細胞3D打印墨水 97
4.3.1 膠原 98
4.3.2 明膠 98
4.3.3 海藻酸鈉 99
4.3.4 纖維蛋白原 100
4.3.5 聚乙二醇 100
4.4 噴墨式細胞3D打印的特點與優勢 101
4.5 噴墨打印對細胞功能的影響 103
4.6 噴墨式細胞3D打印技術應用：組織工程皮膚打印 106
4.6.1 組織工程皮膚背景 106
4.6.2 噴墨打印構建人工皮膚 107
4.6.3 展望 114
4.7 總結與展望 115
參考文獻 117
第5章 熔融微擠壓3D打印技術及其在合成高分子材料3D打印中的應用 120
5.1 引言 120
5.2 熔融微擠壓打印技術 122
5.3 合成高分子生物材料 126
5.3.1 合成高分子生物材料選取 126
5.3.2 脂肪族聚酯類高分子生物材料 127
5.4 3D打印合成高分子生物材料應用：骨組織工程支架打印 128
5.4.1 組織工程支架制備 128
5.4.2 支架結構表征 131
5.4.3 復合支架打印 132
5.4.4 支架表面改性 133
5.4.5 支架生物學評價 135
5.5 3D打印合成高分子生物材料應用：可降解心血管支架打印 138
5.5.1 心血管支架設計 139
5.5.2 心血管支架制備 141
5.5.3 心血管支架表征 143
5.6 總結與展望 148
參考文獻 150
第6章 生物3D打印微納米纖維及其在角膜組織工程中的應用 153
6.1 引言 153
6.2 生物3D打印微納米纖維技術簡介 154
6.2.1 擠出式3D打印成絲制備技術 154
6.2.2 微流控紡絲 155
6.2.3 靜電紡絲 156
6.2.4 近場靜電紡絲 157
6.3 生物3D打印微納米纖維眼角膜支架模型 160
6.3.1 構建角膜組織材料選擇 160
6.3.2 角膜的3D打印構建技術 161
6.3.3 角膜的3D打印模型的物理及結構表征 163
6.4 打印角膜支架應用：誘導角膜組織再生 167
6.4.1 拓撲結構及化學因子對角膜基質細胞表型維持的影響 167
6.4.2 大鼠基質內板層移植及評估 170
6.5 總結與展望 172
6.5.1 總結 172
6.5.2 展望 173
參考文獻 174
第7章 生物3D打印構建血管化心肌組織結構及應用 178
7.1 引言 178
7.2 3D打印心肌組織技術進展 181
7.2.1 微擠出式打印在心肌組織構建的應用 181
7.2.2 懸浮打印在心肌組織構建的應用 182
7.3 血管化心肌組織的打印 185
7.3.1 仿生結構心肌支架設計 185
7.3.2 心肌支架成形的技術方案 187
7.3.3 犧牲模的材料篩選與3D打印制備 188
7.3.4 仿生心肌支架的成形與參數優化 193
7.3.5 仿生心肌支架的結構形態學表征 195
7.3.6 細胞種植與心肌支架的生物功能評價 198
7.4 總結與展望 202
參考文獻 204
第8章 生物3D打印構建體外類腫瘤模型及其應用 207
8.1 三維腫瘤模型發展趨勢 207
8.2 腫瘤細胞打印工藝技術介紹 211
8.2.1 引言 211
8.2.2 明膠基溫敏水凝膠材料流變性能 212
8.2.3 明膠基溫敏水凝膠材料流變特性與細胞存活率的關系 217
8.2.4 明膠基溫敏水凝膠材料流變特性與打印成形性的關系 222
8.2.5 小結 225
8.3 生物3D打印體外類腫瘤模型的構建 226
8.3.1 引言 226
8.3.2 生物3D打印技術構建A549類肺腫瘤模型 227
8.3.3 生物3D打印技術構建HeLa類宮頸癌腫瘤模型 230
8.3.4 小結 239
8.4 生物3D打印體外類腫瘤模型的應用：上皮-間質轉化特性研究 239
8.4.1 引言 239
8.4.2 3D打印宮頸癌模型及其細胞活性與增殖性評價 241
8.4.3 TGF-β誘導3D宮頸癌模型的EMT過程 242
8.4.4 EMT相關標志物的檢測與評價 243
8.4.5 TGF-β阻斷劑用于抑制EMT過程 246
8.4.6 小結 247
參考文獻 248
第9章 生物3D打印構建體外個性化腫瘤模型及其在抗癌藥物檢測中的應用 252
9.1 引言 252
9.2 個性化腫瘤模型的生物3D打印工藝技術 257
9.2.1 打印技術及生物材料的選擇 257
9.2.2 結構設計及細胞的選擇 260
9.3 個性化腫瘤模型的3D打印構建及其生物學特性評價 262
9.3.1 存活率及增殖能力評價 263
9.3.2 腫瘤惡性程度、干性、纖維化指標、入侵及遷移能力評估 264
9.3.3 基因組測序評價 268
9.4 個性化腫瘤模型在藥物檢測方面的應用 270
9.5 挑戰和發展 271
9.5.1 細胞來源的局限性和新材料的應用 271
9.5.2 精準控制和長期培養：自愈性凝膠基底打印和血管化腫瘤模型 272
9.5.3 器官級別的藥物反應：3D打印微流控腫瘤模型 273
9.6 總結與展望 275
參考文獻 275
第10章 生物3D打印構建異質細胞和異質腫瘤模型及應用 281
10.1 引言 281
10.2 異質性與體外異質細胞模型 281
10.2.1 細胞異質性 282
10.2.2 微環境異質性 282
10.2.3 腫瘤異質性 282
10.2.4 體外異質細胞模型的常規構建技術 283
10.3 體外異質細胞模型的生物3D打印構建Ⅰ：構建技術 288
10.3.1 生物3D打印技術 288
10.3.2 異質細胞打印技術的系統搭建和工藝開發 289
10.4 體外異質細胞模型的生物3D打印構建Ⅱ：體外腫瘤模型構建應用 295
10.4.1 異質腫瘤模型的設計 295
10.4.2 異質腫瘤模型的分步構建工藝 296
10.4.3 異質腫瘤模型的一步構建工藝 297
10.5 體外異質細胞模型應用、材料選擇及影響 299
10.5.1 異質細胞模型的應用 299
10.5.2 異質細胞模型的材料選擇及影響 300
10.6 總結與展望 301
參考文獻 302
第11章 hiPSC細胞3D打印及擴增 308
11.1 引言 308
11.2 hiPSC 3D打印工藝簡介 309
11.2.1 hiPSC細胞培養 310
11.2.2 羥丙基甲殼素墨水材料的制備及性能表征 311
11.2.3 hiPSC打印工藝參數的選擇 314
11.2.4 墨水組分對hiPSC打印成活率的影響 320
11.2.5 小結 321
11.3 應用：基于細胞打印的hiPSC規模化擴增與團簇形成研究 322
11.3.1 引言 322
11.3.2 hiPSC
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生物材料三維打印技術及應用 節選
第1章緒論 1.1引言 作為21世紀新一代制造技術的代表，三維（3D）打印在軍事、科研、醫療、能源等領域都展現出了巨大應用潛力。將3D打印技術應用于生物材料的加工制造，將大大助力生物材料在基礎研究和臨床轉化上的應用。從醫學模型和術前規劃的原型制造，到三維多孔組織工程支架制造，再到活細胞的直接組裝（生物3D打印），生物材料3D打印的發展經歷了從無生命到有生命的跨越。 本章將從3D打印制造技術的基本概念與原理出發，簡述用于3D打印的生物材料及典型技術，通過五個應用階段的劃分，介紹生物材料3D打印技術的發展現狀及相關內容。 1.2生物材料3D打印技術簡介 1.2.1 3D打印技術的基本概念與原理 3D打印是基于數字模型，通過計算機控制將材料逐層堆積，制造出3D實體的技術。3D打印的基本思想源于19世紀末一種分層制造地貌地形圖的方法，自20世紀80年代科學家提出快速原型（rapid prototyping，RP）制造構想，先后誕生了立體光刻（stereo lithography，SLA）、熔融沉積（fused deposition modeling，FDM）、實體平面固化（solid ground curing，SGC）以及疊層實體制造（laminated object manufacturing，LOM）等工藝技術及商業化設備。進入21世紀，隨著學科交叉融合的發展，3D打印作為下一代制造技術的代表，引起了廣泛的關注，除了傳統原型制造，在復雜金屬零件、組織及器官制造等方面都顯示出巨大應用潛力。 目前用以描述該類技術的概念主要有快速原型、增材制造和3D打印，其中快速原型是從原型制造這種應用場景出發，強調了該類技術的快速制造特性；增材制造是從制造科學的角度對這類技術的概括，有別于傳統減材制造（如車削、銑削等）和等材制造（如鍛造、鑄造等）；3D打印是一個形象而通用的描述，表達了3D結構成形的關鍵特征。本書所涉及的生物材料3D打印，是指以生物材料為原材料，采用增材制造思想，制造用于生命科學研究與應用的有生命或無生命的生物學產品的技術。它是生物制造（biofabrication）的重要內容之一，強調了以3D打印為工具手段進行生物材料加工制造的特性。 3D打印過程涉及三個核心要素：打印機（裝備）、打印墨水（材料）以及建模-控制軟件。3D打印的核心思想是“離散-堆積”制造，它也概括了該技術的兩個重要環節（圖1-1）。離散指的是對墨水材料進行離散化處理，用以進一步形成基本構筑單元進行堆積制造，根據材料的不同屬性和特征，常見的離散化狀態包括粉末、均相溶液、高分子單體等。離散化過程主要體現在原材料制備上，更為關鍵的環節是如何將離散化材料進行堆積。堆積過程的本質是根據材料的性質，采用一定的能量輸入，結合機械結構的運動，實現可控層厚的離散材料的固化以及逐層堆疊。這里的能量輸入涉及聲（聲波等）、光（激光、紫外光、雙光子等）、電（電子束等）、熱（熱氣泡噴射等）、力（電動推擠、壓電噴射、交變滯慣力噴射等）等方面，它們的作用方式主要分為兩類：直接對離散材料進行位置操控以及間接使離散材料實現可控局部固化。例如，典型的熔融沉積制造通過機械推擠，將離散的熔融高分子材料擠出并沉積到相應的位置，實現自下而上的三維實體制造。在立體光刻技術中，激光聚焦在一定層厚范圍內，通過在層內進行可控的位置掃描將光固化樹脂固化定型。從材料角度考慮，離散墨水的固化是結構成形的關鍵，這里的固化廣義地概括了由離散到聚集的過程，除了傳統的“液相-固相”變化（如高分子樹脂的光固化、水凝膠材料的凝膠反應），還包括粉末（金屬、陶瓷等）材料的燒結和黏結。 圖1-1 3D打印“離散-堆積”制造基本原理 1.2.2 用于3D打印的生物材料簡介 隨著3D打印技術的發展，越來越多的生物材料被應用于制造個性化的復雜3D模型，直接或間接地應用于生物醫療及生命科學領域。當前用于3D打印制造的生物材料包括金屬、陶瓷、高分子以及由高分子材料分散在水相中形成的水凝膠材料，其中金屬、陶瓷及高分子材料主要針對硬組織，而水凝膠則被廣泛地應用于軟組織的構建。 按照是否還有活性細胞來劃分，用于生物3D打印的生物材料又可以分為生物墨水和生物材料墨水，其中前者是含細胞或由細胞組成的原材料，后者是無細胞生物材料。*常見的生物墨水是以水凝膠材料包裹細胞及小分子、微納顆粒等成分所構成的打印原材料，其中水凝膠材料通過成形為細胞提供力學支撐、3D生長微環境，促進細胞生長以及組織形成和成熟[1]。此外，在一些特殊的生物3D打印工藝中，純細胞（單個細胞懸液或細胞團簇）直接作為原材料進行打印，是一類特殊的生物墨水。 1.金屬 隨著金屬3D打印技術的快速發展，諸多金屬及合金類生物材料被成功地用以制造個性化的3D結構，包括不銹鋼、鈦合金、鈷鉻鉬合金等。其中用于骨科植入物制造*典型的材料是純鈦及Ti6Al4V合金。純鈦具有極強的抗腐蝕性能，當暴露在氧化性液體環境時可在表面自發地形成一層穩定的惰性氧化層，被認為是*理想的生物相容性金屬材料。T6Al4V合金則能提供更高的力學性能，同時兼具良好的抗疲勞和抗腐蝕性能。其他可用于3D打印的生物相容性金屬材料包括316L不銹鋼和鈷鉻合金，為了保證打印結構的力學性能和純度，通常都要求在這些材料的3D打印過程中嚴格控制氧氣含量，一般在惰性氣體氛圍下進行。常用的金屬3D打印技術包括激光選區熔化（selective laser melting，SLM）、激光選區燒結（selective laser sintering，SLS）和電子束自由曲面成形（electron beam freeform fabrication，EBFF）等。 2.陶瓷 陶瓷材料是一類含無機鹽的混合物，*典型的生物陶瓷材料是羥基磷灰石、磷酸鈣和生物玻璃，鑒于良好的生物相容性、生化穩定性以及優異的成骨誘導性，它們被廣泛地用于人工關節以及齒科植入物的制造。羥基磷灰石是骨組織中的關鍵成分之一，已被成功地應用于激光選區熔化和激光選區燒結技術中。和金屬及高分子材料相比，陶瓷材料通常具有不同的固化機理，燒結后往往具有明顯的殘余應力，能影響到*終的力學性能和孔隙結構。為了獲得致密的陶瓷結構，在3D打印過程中，需要嚴格考慮鋪粉、激光-粉末相互作用、熱應力及殘余應力等關鍵因素。此外，殘余黏結劑的影響也需要考慮在內，一般可通過體外細胞實驗測試其生物相容性。由于陶瓷材料本身具有很大的脆性，黏結劑的使用以及混合其他柔性組分有助于改善其力學性能，比如，研究者將磷酸四鈣和聚己酸內酯混合，通過熔融擠出打印，制備具有骨誘導性的多層支架。 3.高分子 用于3D打印制造的高分子生物材料主要有熱塑性塑料以及光固化樹脂兩類。典型的用于3D打印制造的熱塑性塑料包括聚己內酯（PCL）、聚乙烯醇（PVA）和聚乳酸（PLA），它們通常采用熔融擠出打印技術制備組織工程多孔性支架。光固化樹脂的3D打印制造主要采用立體光刻（SLA）和數字光處理（DLP）技術，理論上，凡具有光固化特性的高分子前體材料（一般為液態）均可應用于這類3D打印技術。典型的用于3D打印的光固化樹脂包括丙烯樹脂和環氧樹脂以及它們的混合物，其中，聚乙二醇丙烯類材料具有良好的生物相容性，被用以制備高精度的組織工程支架及植入體。 4. 水凝膠及含細胞生物墨水 水凝膠指的是分散在水相中的高分子鏈通過物理或化學交聯網絡所形成的膠類材料，它具有高含水量、可調力學性能等特性，能有效模擬體內細胞外基質的3D微環境，是用于細胞3D培養的主要材料。根據水凝膠材料的來源，重點介紹以下用于生物3D打印的水凝膠材料。 （1）動物來源天然外基質材料。這類材料被認為能*有效地模擬體內細胞3D微環境，它們來源于動物體內的細胞外基質（ECM），能為細胞提供生長、分化及組織形成所需的力學及生化環境。比較典型的用于生物3D打印的細胞外基質材料有膠原、纖維蛋白、透明質酸、基質膠、明膠等。其中膠原是人體內*重要的蛋白質之一，幾乎占了蛋白質總量的一半。膠原中整合素受體上含有RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列，能夠調整細胞骨架與細胞外基質之間的相互作用，同時起到多種信號通路和細胞功能的信號傳導作用。纖維蛋白是一種高度不溶的蛋白質多聚體，是像細針一樣的晶狀物，其主要來源于血漿蛋白，具有優異的血液和組織相容性。透明質酸是一種天然糖胺多糖，幾乎存在于所有的結締組織中。作為一類天然的細胞外基質材料，透明質酸具有天然的生物相容性，且在很多細胞行為和組織功能中扮演著重要角色，包括細胞遷移、增殖、分化以及血管再生等[2]。基質膠是從富含細胞外基質蛋白的Engelbreth-Holm-Swarm（EHS）小鼠腫瘤中提取出的基底膜基質，其主要成分有層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、巢蛋白、肝素糖蛋白，還包含生長因子和金屬蛋白酶等，能促進多種細胞的分化以及組織形成。明膠是一種多肽聚合物，由三螺旋結構的膠原部分水解產生。明膠具有良好的生物相容性、強吸水性以及無免疫排斥效應，在體內可以完全降解。明膠是一種典型的溫敏水凝膠，它在低溫時凝膠，依靠二級作用力（如氫鍵）形成凝膠網絡，在高溫（如37℃）時溶膠，具有熱可逆性[3]。 （2）非動物來源天然水凝膠材料。這類材料以多糖為主，一般具有良好的生物相容性，但通常認為在細胞功能實現及組織形成上不如上述動物來源天然外基質材料。這類材料經濟易得，力學性能優異，是一類重要的生物醫用材料。常用于3D打印的主要有海藻酸、殼聚糖和瓊脂糖。海藻酸是一種從褐藻中提取出來的多糖碳水化合物，類似于天然細胞外基質中的糖胺聚糖，具有良好生物相容性，沒有毒性或者致癌性。海藻酸由單糖醛酸線性聚合而成，單體為β-1， 4-D-甘露糖醛酸（M）和α-1， 4-L-古洛糖醛酸（G），M和G單元以M-M、G-G或M-G的組合方式通過1，4-糖苷鍵相連成為嵌段共聚物[4]。海藻酸鈉（sodium alginate）是*常見的水溶性海藻酸鹽，它可與二價陽離子Ga2+、Mg2+發生凝膠化反應，交聯網絡主要通過古洛糖醛酸的鈉離子與二價陽離子交換而得。海藻酸鈉的離子交聯反應迅速（數秒內發生），形成的凝膠結構力學性能好、生物相容性好，被廣泛地應用于生物醫學工程領域[5]。殼聚糖是幾丁質經過脫乙酰作用后的產物，是一種天然的無毒、生物可降解的多糖。由于與體內透明質酸、糖胺多糖等多糖成分類似，殼聚糖被廣泛應用于骨、軟骨及皮膚組織工程[6]。殼聚糖一般在酸性條件下溶解，并通過調節pH可以進行凝膠反應，反應一般持續幾分鐘到幾十分鐘。由于凝膠反應較慢，且力學性能較差，殼聚糖一般與其他墨水材料混合使用。瓊脂糖是一種提取自藻類的半乳糖多聚物，瓊脂糖水凝膠的交聯具有熱敏及熱可逆性，其羥乙基化作用的程度能影響其溶膠溫度[7]。應用于生物3D打印的瓊脂糖需要有較低的凝膠溫度和溶膠溫度（不高于37℃），以保證打印過程中細胞的活性[8]，打印過程一般采用溫控型工藝。瓊脂糖可以作為一種非黏附性墨水材料，用在3D打印結構中以形成細胞團簇[9]。 （3）合成類高分子水凝膠材料。這類材料通過人工合成而來，成分明確，性質可調。目前常用于生物3D打印的主要有聚乙二醇（PEG）、普朗尼克F127（PF127）等。聚乙二醇水凝膠具有生物相容性及較低的免疫原性，常作為醫學及非藥物產品的賦形劑，已有多款基于聚乙二醇的產品被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于臨床使用。聚乙二醇通過改性可以進行相應的物理性、離子性或者共價性交聯，應用于3D打印的主要是可光交聯的聚乙二醇材料，包括聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）[10]。這些光交聯材料的水溶液的黏度較低，打印時容易流失，擠出成形性能較差，一般同其他墨水材料混合打印并同步或后續光交聯以穩定結構[11， 12]。普朗尼克F127是一個商品名，實
生物材料三維打印技術及應用 作者簡介
孫偉，清華大學機械工程系特聘教授，美國Drexel大學機械工程與力學系Albert Soffa講席教授，中國機械工程學會生物制造工程分會現任主任委員，中國生物材料學會生物材料優選制造分會創任主任委員（2015～2019年），國際生物制造雜志Biofabrication主編，國際生物制造學會創任主席（2010～2014年）及美國機械工程學會制造科學與工程分會生物制造技術委員會創任主席（2006～2009年）。 主要從事生物制造、生物3D打印、計算機輔助組織工程和優選制造領域研究。共發表SCI論文200余篇（SCI總引15000余次），授權專利57項。獲英國皇家工程院杰出訪問學者獎（2018年）、南洋理工大學訪問學者獎（2018～2020年）、國際生物制造學會杰出科研獎（2017年）、美國弗吉尼亞理工大學Ml/Fralin訪問學者獎（2015年）、Drexel大學高被引論文獎（2020年）、Drexel大學工學院杰出科研獎（2009年）、香港大學Wiliam Mong訪問學者獎（2008年）、國際汽車學會Ralph R.Teetor教育成就獎（2003年）、英國皇家物理學會出版社很好論文引用獎（2018年）和Emerald出版社杰出論文獎（2006年和2001年）等諸多獎項。
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