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抗念珠菌肽作用機制 版權信息
- ISBN：9787030718037
- 條形碼：9787030718037 ; 978-7-03-071803-7
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>
抗念珠菌肽作用機制 內容簡介
抗菌肽是生物在生存過程中，為適應外界環境，在體內產生的一類對病原微生物有選擇性抑殺作用的多肽，在生物醫藥領域具有重要的學術研究價值和應用前景。本書系統闡述了嗜鉻粒蛋自A衍生抗真菌肽對念珠菌細胞壁、細胞膜、線粒體膜通透性轉換孔及細胞凋亡等四個方面的作用機制，是一本反映抗菌肽作用機制理論體系近期新研究成果的著作。 本書可供從事藥學、生物學及化學研究的科研人員，特別是從事多肽藥物、抗感染藥物研究的科研人員參考，同時也適合普通高校高年級本科生及研究生閱讀。
抗念珠菌肽作用機制 目錄
目錄
序一
序二
前言
**章 嗜鉻粒蛋白A衍生抗菌肽 1
**節 抗菌肽概述 1
一、抗菌肽的特性與分類 1
二、抗菌肽理化特性 6
三、抗菌肽的應用前景與亟待解決的問題 8
第二節 嗜鉻粒蛋白A衍生抗菌肽 13
一、嗜鉻粒蛋白A研究現狀 13
二、嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽CGA-N46的發現 15
三、嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽CGA-N12和CGA-N9的發現 20
第三節 嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽生物信息學分析 23
一、結構特征 23
二、理化性質 24
第四節 嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽生物活性 25
一、抗真菌活性 26
二、對動物細胞增殖的影響 30
三、對感染小鼠模型的治療作用 32
結論 48
參考文獻 48
第二章 念珠菌 55
**節 念珠菌概述 55
一、生物學特征 55
二、繁殖與培養 56
三、細胞結構特征 58
第二節 念珠菌感染與免疫 64
一、念珠菌的致病性 64
二、念珠菌感染現狀 64
三、念珠菌的免疫性 65
四、代表性念珠菌 66
第三節 抗念珠菌藥物及念珠菌耐藥性 68
一、影響念珠菌細胞壁合成的藥物 69
二、影響念珠菌細胞膜結構的藥物 75
三、影響念珠菌蛋白質合成的藥物 83
四、影響念珠菌核酸合成的藥物 85
五、念珠菌耐藥性 87
參考文獻 89
第三章 抗真菌肽作用機制之一：對細胞壁的作用 92
**節 抗菌肽對細胞壁作用機制研究現狀 92
一、影響真菌細胞壁甘露聚糖蛋白合成 92
二、影響真菌細胞壁 β-葡聚糖合成 93
三、影響真菌細胞壁幾丁質合成 93
第二節 CGA-N12對念珠菌細胞壁合成的影響 94
一、CGA-N12破壞熱帶念珠菌細胞壁結構 95
二、CGA-N12靶蛋白β-(1，6)-葡聚糖合成酶 KRE9的發現 96
三、CGA-N12抑制KRE9β-(1，6)-葡聚糖合成酶活性 100
四、CGA-N12與rKRE9相互作用 103
結論 107
參考文獻 107
第四章 抗真菌肽作用機制之二：對細胞膜的作用 110
**節 抗菌肽對細胞膜作用機制研究現狀 110
一、影響抗菌肽膜選擇性和膜活性的因素 110
二、抗菌肽對細胞膜的作用機制 111
三、非破膜性抗菌肽內化機制 113
第二節 CGA-N12抗念珠菌細胞膜作用機制 116
一、CGA-N12在細胞內的定位 117
二、CGA-N12不破壞細胞膜完整性 117
三、CGA-N12影響細胞膜流動性 119
四、CGA-N12不影響細胞膜麥角甾醇合成 120
五、CGA-N12引起細胞K+泄漏 121
六、CGA-N12誘導細胞膜通道形成 122
七、CGA-N12膜活性量效關系 126
八、CGA-N12內化途徑 129
第三節 CGA-N9抗念珠菌細胞膜作用機制 133
一、熱帶念珠菌細胞形態變化 133
二、熱帶念珠菌超微結構變化 133
三、CGA-N9在細胞內的定位 134
四、CGA-N9增加細胞膜通透性 135
五、CGA-N9不破壞細胞膜完整性 136
六、CGA-N9不影響細胞膜麥角甾醇合成 137
七、CGA-N9誘導細胞K+泄漏 137
八、CGA-N9誘導細胞膜通道形成 138
九、CGA-N9膜活性量效關系 139
十、CGA-N9內化途徑 140
結論 145
參考文獻 147
第五章 抗真菌肽作用機制之三：誘導念珠菌細胞凋亡 151
**節 線粒體與細胞凋亡 151
一、細胞凋亡 151
二、誘導細胞凋亡的因素 154
三、線粒體與細胞凋亡 156
四、抗菌肽與細胞凋亡 157
第二節 抗菌肽對線粒體功能影響研究進展 158
一、抗菌肽對線粒體膜電位的影響 158
二、抗菌肽對線粒體鈣穩態的影響 158
三、抗菌肽對細胞色素c泄漏的影響 158
四、抗菌肽對線粒體能量代謝的影響 159
五、抗菌肽對線粒體膜通透性轉換孔開關的影響 159
第三節 CGA-N12誘導熱帶念珠菌細胞凋亡 160
一、誘導細胞膜去極化 160
二、破壞細胞內鈣穩態 161
三、誘發細胞內活性氧積累 163
四、引起線粒體膜電位消散 164
五、引起線粒體細胞色素c泄漏 165
六、激活metacaspase 166
七、出現核聚縮和DNA片段化 166
八、CGA-N12不與DNA結合 167
第四節 CGA-N9誘導熱帶念珠菌細胞凋亡 168
一、誘導細胞膜去極化 168
二、破壞細胞內鈣穩態 169
三、誘發細胞內活性氧積累 170
四、引起線粒體膜電位消散 172
五、引起線粒體細胞色素c泄漏 173
六、出現細胞核DNA斷裂 173
七、CGA-N9與DNA非嵌合式結合 175
結論 177
參考文獻 177
第六章 抗真菌肽作用機制之四：對線粒體膜通透性轉換孔的影響 181
**節 念珠菌線粒體膜通透性轉換孔 181
一、mPTP的結構 182
二、mPTP的功能 187
三、mPTP的開關調控 188
第二節 CGA-N12誘導念珠菌mPTP打開 192
一、CGA-N12破壞念珠菌線粒體超微結構 192
二、CGA-N12引起念珠菌線粒體膜電位消散 193
三、CGA-N12誘導念珠菌mPTP打開 194
第三節 CGA-N12誘導念珠菌mPTP打開機制 198
一、DTT抑制CGA-N12對mPTP打開的誘導作用 198
二、CGA-N12阻止ANT處于m-態 202
三、CGA-N12使ATPase水解活性提高 203
四、CGA-N12抑制線粒體脫氫酶活性 204
結論 206
參考文獻 207
結語 213
后記 215
序一
序二
前言
**章 嗜鉻粒蛋白A衍生抗菌肽 1
**節 抗菌肽概述 1
一、抗菌肽的特性與分類 1
二、抗菌肽理化特性 6
三、抗菌肽的應用前景與亟待解決的問題 8
第二節 嗜鉻粒蛋白A衍生抗菌肽 13
一、嗜鉻粒蛋白A研究現狀 13
二、嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽CGA-N46的發現 15
三、嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽CGA-N12和CGA-N9的發現 20
第三節 嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽生物信息學分析 23
一、結構特征 23
二、理化性質 24
第四節 嗜鉻粒蛋白A衍生抗真菌肽生物活性 25
一、抗真菌活性 26
二、對動物細胞增殖的影響 30
三、對感染小鼠模型的治療作用 32
結論 48
參考文獻 48
第二章 念珠菌 55
**節 念珠菌概述 55
一、生物學特征 55
二、繁殖與培養 56
三、細胞結構特征 58
第二節 念珠菌感染與免疫 64
一、念珠菌的致病性 64
二、念珠菌感染現狀 64
三、念珠菌的免疫性 65
四、代表性念珠菌 66
第三節 抗念珠菌藥物及念珠菌耐藥性 68
一、影響念珠菌細胞壁合成的藥物 69
二、影響念珠菌細胞膜結構的藥物 75
三、影響念珠菌蛋白質合成的藥物 83
四、影響念珠菌核酸合成的藥物 85
五、念珠菌耐藥性 87
參考文獻 89
第三章 抗真菌肽作用機制之一：對細胞壁的作用 92
**節 抗菌肽對細胞壁作用機制研究現狀 92
一、影響真菌細胞壁甘露聚糖蛋白合成 92
二、影響真菌細胞壁 β-葡聚糖合成 93
三、影響真菌細胞壁幾丁質合成 93
第二節 CGA-N12對念珠菌細胞壁合成的影響 94
一、CGA-N12破壞熱帶念珠菌細胞壁結構 95
二、CGA-N12靶蛋白β-(1，6)-葡聚糖合成酶 KRE9的發現 96
三、CGA-N12抑制KRE9β-(1，6)-葡聚糖合成酶活性 100
四、CGA-N12與rKRE9相互作用 103
結論 107
參考文獻 107
第四章 抗真菌肽作用機制之二：對細胞膜的作用 110
**節 抗菌肽對細胞膜作用機制研究現狀 110
一、影響抗菌肽膜選擇性和膜活性的因素 110
二、抗菌肽對細胞膜的作用機制 111
三、非破膜性抗菌肽內化機制 113
第二節 CGA-N12抗念珠菌細胞膜作用機制 116
一、CGA-N12在細胞內的定位 117
二、CGA-N12不破壞細胞膜完整性 117
三、CGA-N12影響細胞膜流動性 119
四、CGA-N12不影響細胞膜麥角甾醇合成 120
五、CGA-N12引起細胞K+泄漏 121
六、CGA-N12誘導細胞膜通道形成 122
七、CGA-N12膜活性量效關系 126
八、CGA-N12內化途徑 129
第三節 CGA-N9抗念珠菌細胞膜作用機制 133
一、熱帶念珠菌細胞形態變化 133
二、熱帶念珠菌超微結構變化 133
三、CGA-N9在細胞內的定位 134
四、CGA-N9增加細胞膜通透性 135
五、CGA-N9不破壞細胞膜完整性 136
六、CGA-N9不影響細胞膜麥角甾醇合成 137
七、CGA-N9誘導細胞K+泄漏 137
八、CGA-N9誘導細胞膜通道形成 138
九、CGA-N9膜活性量效關系 139
十、CGA-N9內化途徑 140
結論 145
參考文獻 147
第五章 抗真菌肽作用機制之三：誘導念珠菌細胞凋亡 151
**節 線粒體與細胞凋亡 151
一、細胞凋亡 151
二、誘導細胞凋亡的因素 154
三、線粒體與細胞凋亡 156
四、抗菌肽與細胞凋亡 157
第二節 抗菌肽對線粒體功能影響研究進展 158
一、抗菌肽對線粒體膜電位的影響 158
二、抗菌肽對線粒體鈣穩態的影響 158
三、抗菌肽對細胞色素c泄漏的影響 158
四、抗菌肽對線粒體能量代謝的影響 159
五、抗菌肽對線粒體膜通透性轉換孔開關的影響 159
第三節 CGA-N12誘導熱帶念珠菌細胞凋亡 160
一、誘導細胞膜去極化 160
二、破壞細胞內鈣穩態 161
三、誘發細胞內活性氧積累 163
四、引起線粒體膜電位消散 164
五、引起線粒體細胞色素c泄漏 165
六、激活metacaspase 166
七、出現核聚縮和DNA片段化 166
八、CGA-N12不與DNA結合 167
第四節 CGA-N9誘導熱帶念珠菌細胞凋亡 168
一、誘導細胞膜去極化 168
二、破壞細胞內鈣穩態 169
三、誘發細胞內活性氧積累 170
四、引起線粒體膜電位消散 172
五、引起線粒體細胞色素c泄漏 173
六、出現細胞核DNA斷裂 173
七、CGA-N9與DNA非嵌合式結合 175
結論 177
參考文獻 177
第六章 抗真菌肽作用機制之四：對線粒體膜通透性轉換孔的影響 181
**節 念珠菌線粒體膜通透性轉換孔 181
一、mPTP的結構 182
二、mPTP的功能 187
三、mPTP的開關調控 188
第二節 CGA-N12誘導念珠菌mPTP打開 192
一、CGA-N12破壞念珠菌線粒體超微結構 192
二、CGA-N12引起念珠菌線粒體膜電位消散 193
三、CGA-N12誘導念珠菌mPTP打開 194
第三節 CGA-N12誘導念珠菌mPTP打開機制 198
一、DTT抑制CGA-N12對mPTP打開的誘導作用 198
二、CGA-N12阻止ANT處于m-態 202
三、CGA-N12使ATPase水解活性提高 203
四、CGA-N12抑制線粒體脫氫酶活性 204
結論 206
參考文獻 207
結語 213
后記 215
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抗念珠菌肽作用機制 節選
**章嗜鉻粒蛋白A衍生抗菌肽 **節抗菌肽概述 抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）是生物在生存過程中為適應外界環境，由基因編碼、核糖體合成的具有抗菌活性的多肽，是生物體防御系統的重要組成部分。由于抗菌肽具有多重抑菌作用方式，使病原菌不易產生耐藥性，這一優勢使抗菌肽成為治療臨床感染極具潛力的候選藥物。深入了解抗菌肽的特性與分類，將有助于抗菌肽藥物的研究與開發。 一、抗菌肽的特性與分類 （一）抗菌肽的特性 1974年，瑞典科學家Boman等將大腸桿菌注射到天蠶體內，發現大腸桿菌能誘導天蠶的免疫反應[1]；1981年，其同事Steiner等從大腸桿菌免疫天蠶體內分離出兩種具有抗菌活性的堿性多肽。研究發現，兩種多肽具有相似的結構，Steiner等將它們命名為Cecropins，這是人類昀早發現的抗菌肽[2]。后續研究表明，抗菌肽廣泛存在于生物界，具有凈正電荷的共同特征和形成兩親性結構的能力，是包括人類在內的許多物種固有免疫系統的重要組成部分[3]。天然抗菌肽通常在微摩爾濃度下就能抑制細菌或真菌，包括耐藥菌株的生長，但對宿主細胞無毒。抗菌肽結構多樣，都含有陽離子和疏水氨基酸，易與微生物細胞質膜結合[3]。抗菌肽一般由10～50個氨基酸組成，分子質量小，具有熱穩定性和酸堿穩定性，部分抗菌肽還能夠抵抗胰蛋白酶和胃蛋白酶水解。 與傳統抗生素相比，抗菌肽具有多靶點、弱作用力的特點。傳統抗生素通過破壞微生物生長或生存必需的生理功能，如阻斷細菌蛋白質的合成或改變酶活性發揮殺菌作用，而細菌只要改變一種基因就足以對抗抗生素的這種作用。抗菌肽則首先作用于病原菌細胞膜，導致膜通透性增大；進入細胞后，還可以與多種細胞內物質相互作用，尤其是線粒體，使線粒體功能失常。因此，細菌必須改變相當部分基因才能抵抗抗菌肽的進攻，而這幾乎是不可能的，故抗菌肽產生耐藥性的可能性較小。抗菌肽只對原核生物細胞和真核生物病變細胞有抗菌作用，對正常的真核生物細胞不起作用。原因在于原核生物和真核生物的細胞膜結構不同，真核生物細胞膜中含有大量膽固醇，膽固醇的存在使膜結構趨于穩定。腫瘤細胞的細胞骨架系統與正常細胞相比不發達，這可能是抗菌肽對腫瘤細胞也具有抑制作用的原因之一。高等動物細胞存在高度發達的細胞骨架系統，其存在可以抵抗抗菌肽的作用。抗菌肽具有廣譜抗菌活性，可以抗細菌、真菌、病毒、原蟲，部分抗菌肽還具有抗腫瘤活性。此外，有些抗菌肽還具有促進創傷愈合和血管生成、中和或阻斷內毒素、免疫調節和免疫抑制等功能。因此，抗菌肽有望開發成為一類新型、高效的抗菌藥物或輔助治療藥物[4]。 科研工作者對已報道抗菌肽進行收集、歸納、整理，建成了抗菌肽數據庫。目前，國際上有多個影響較大的抗菌肽數據庫，如APD數據庫、DRAMP數據庫CAMPR3數據庫等。截至2020年8月19日，APD數據庫已收錄3240種抗菌肽，其中2405種來自動物、360種來自植物、358種來自細菌、20種來自真菌、8種來自原生生物、5種來自古生菌，還有一些合成肽。對APD數據庫中的3240種抗菌肽生物活性進行分析，發現抗菌肽功能多樣。根據其生物學活性進行分類，不同活性抗菌肽及其在3240種抗菌肽中所占比例見表1-1。由表1-1可知，在收集的活性肽中，抗細菌肽占比昀高（83.67%），其次是抗真菌肽（37.16%），抗念珠菌肽位居第三，占20.77%。 （二）抗菌肽的分類 抗菌肽廣泛存在于微生物、植物和動物中。動物和植物產生的抗菌肽研究比較成熟，大多都已知其抗菌機制；微生物中研究較多的是細菌產生的抗菌肽，對酵母、霉菌和藻類產生的抗菌肽研究較少。根據來源不同，抗菌肽大致分為動物源抗菌肽、植物源抗菌肽、微生物源抗菌肽和人工設計合成的抗菌肽。 1.動物源抗菌肽 （1）哺乳動物源抗菌肽來源于哺乳動物的抗菌肽，大致分為Defensins家族（防御素家族）、Cathelicidins家族和Bactenecins家族。 Defensins家族是一類富含二硫鍵的陽離子型多肽，不僅存在于動物體內，也廣泛分布于真菌和植物中，是生物免疫系統中的防御分子[5]。防御素抗菌譜廣，具有直接殺菌功能，是一類重要的抗菌肽，根據結構分為α-Defensins、β-Defensins、θ-Defensins三類，其區別主要是二硫鍵位置不同。其中α-Defensins和β-Defensins的數量*多。 Cathelicidins是一類具有廣譜抗微生物活性的多功能抗菌肽，在幾乎所有種類的脊椎動物體內均有發現，在動物先天免疫系統中發揮極其重要的作用。Cathelicidins對普通革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌以及病毒具有非常強的抗性，具有殺菌功能，不易產生耐藥性。此外，Cathelicidins無分子內二硫鍵，結構簡單，溶血活性和細胞毒性小[6]。 Bactenecins家族是分離自牛中性粒細胞的防御多肽，是由中性粒細胞內大顆粒中的蛋白前體加工形成的陽離子抗菌肽[7]，具有廣譜殺菌功能，是宿主免疫系統中的重要防御分子。 （2）兩棲動物源抗菌肽 兩棲動物皮膚在自然進化過程中形成了防御病原微生物的三套防御系統。皮膚抗菌肽是兩棲動物先天性防御系統的主要組成部分。兩棲動物皮膚抗菌肽具有高效、廣譜、不易產生耐藥性等特點[8]，一般由11～47個氨基酸殘基組成，除Distinctin為兩條肽鏈外，其他的蛙皮抗菌肽分子都是一條肽鏈。兩棲動物源抗菌肽抗菌活性具有廣譜性，不僅對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有良好抗菌活性，對真菌、病毒等也具有生物學活性。研究昀多的兩棲動物源抗菌肽來源于蛙科。 （3）海洋動物源抗菌肽 海洋中有非常豐富的物種資源。從海洋動物中分離出的抗菌肽種類較多，包括從無脊椎動物和魚類中分離的抗菌肽等。來源于海洋無脊椎動物的抗菌肽，一般分子質量小于10kDa，且具有兩親性。這些抗菌肽一部分來源于甲殼類，一部分來源于貝類，還有一部分來源于海鞘類。甲殼類抗菌肽大多數提取自甲殼動物的血細胞和漿細胞[9]。貝類抗菌肽中報道昀多的是貽貝類抗菌肽，如從紫貽貝中提取的DefensinA和DefensinB、從地中海貽貝中提取的MGD-1和MGD-2等。海鞘類抗菌肽中研究比較多的是HalocyamineA，對多種細菌和真菌具有抑菌活性。來源于魚類的抗菌肽，大多數分離于魚類的表皮黏液中，還有部分來自于魚類的各種組織臟器，其分子質量多集中在2～10kDa，結構多為α螺旋，具有兩親性特征。 （4）鳥源抗菌肽 鳥源抗菌肽較少。這類抗菌肽大多與哺乳動物β-Defensins同源，如從雞的異嗜白細胞中提取的Gallinacins等[10]。 （5）昆蟲源抗菌肽 截至目前，從昆蟲體內發現了200多種抗菌肽。昆蟲源抗菌肽根據其氨基酸序列和結構特性，分為α螺旋結構的抗菌肽、可以在內部形成二硫鍵的抗菌肽、富含脯氨酸（Pro）的抗菌肽和富含甘氨酸（Gly）的抗菌肽。 目前已成功分離出60多種α螺旋結構的抗菌肽，這些抗菌肽不含二硫鍵和半胱氨酸（Cys）[11]。Cecropins和Andropins是兩種具有代表性的α螺旋抗菌肽。Cecropins主要對革蘭氏陰性菌發揮作用，可以溶解細菌細胞膜。Andropins主要對革蘭氏陽性菌發揮作用，對革蘭氏陰性菌幾乎無作用[12]。Apidaecins和Abaecin是兩種典型的、含脯氨酸的抗菌肽，均來自于蜂類昆蟲。目前，已發現的富含脯氨酸的抗菌肽有7種[13]。SarcotoxinII是一種典型的、富含甘氨酸的抗菌肽，來源于麻蠅，是目前發現的昆蟲源抗菌肽中分子質量昀大的肽，分子質量可達30kDa，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均具有較好的活性[14]。 蜂毒肽（melittin）是提取自蜂類毒液中的一種高活性肽，由26個氨基酸殘基組成，氨基酸序列為NH2-GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-COOH，分子質量為2847.5Da[15]。蜂毒肽是一種陽離子肽，具有兩親性結構特征，生物學活性高，不僅能夠抗菌，還能夠抗腫瘤、抗病毒、抗炎和鎮痛等[16]。蜂毒肽在發揮作用時，會破壞微生物的細胞膜，從而使磷脂雙分子層結構崩解。 2.植物源抗菌肽 植物源抗菌肽是一類對細菌、真菌等微生物有抑制或殺滅作用的小分子多肽，被細菌、真菌或物理的、化學的刺激所誘導產生，有些抗菌肽甚至在植物體內能組成型表達。從化學結構來看，植物源抗菌肽主要包括硫堇（thionins）、植物防衛素（Defensins家族）、脂轉移蛋白（lipid transfer protein，LTP）和橡膠素（hevein）等抗菌肽家族。植物源抗菌肽抗菌能力強，有較好的耐熱性。 3.微生物源抗菌肽 （1）細菌源抗菌肽 細菌源抗菌肽是由細菌產生的抗性代謝產物，是在代謝過程中通過核糖體合成的一類能夠抑制和殺死競爭菌的多肽，又稱細菌素（bacteriocin），主要包括地衣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌產生的桿菌肽（bacitracin）、短芽孢桿菌產生的短桿菌肽S（gramicidinS，GS）和多黏芽孢桿菌產生的多黏菌素（polymycin）等。細菌素具有不易產生耐藥性、無危害等特點，是食品防腐保鮮方面良好的天然防腐劑[17]。產生細菌素的細菌通常稱為益生菌。細菌素通常是一類具有疏水性或兩親性的陽離子肽。 （2）病毒源抗菌肽 慢病毒裂解肽（lentiviral cleavage peptide，LLP）為人類免疫缺陷病毒1型跨膜蛋白的離散C端序列，具有很強的抗菌活性。LLP二聚體Bis-LLP對Serratiamarcescens的細菌外膜和胞質膜均有破壞作用，表現出很高的細胞毒性[18]。 4.人工設計合成抗菌肽 生物體內的天然抗菌肽含量較少，因而提取難度大、分離純化效率低、分離成本高，影響了抗菌肽的規模化生產。天然抗菌肽自身還存在生物活性低、代謝穩定性差等問題。為了解決這些問題，快速獲得活性高且穩定的抗菌肽，科研工作者開始人工設計合成抗菌肽[19]。常用的合成抗菌肽方法主要有3種，分別是固相合成法、片段法和組合化學法。 （1）固相合成法合成抗菌肽 該法采用惰性固體樹脂作為載體，運用氨基酸脫水縮合原理合成抗菌肽。樹脂上的氨基基團（—NH3）與氨基酸的羧基基團（—COOH）在縮合劑的作用下連接，除去氨基酸的氨基保護基團，暴露氨基酸的—NH3，與下一個氨基酸的—COOH相連；重復此步驟，直到昀后一個氨基酸連接上去，然后使用切割液將合成的肽切割下來，即得到抗菌肽粗品。化學合成抗菌肽是從羧基向氨基方向合成，這與肽的生物合成方向不同。根據氨基酸氨基保護基團的類型，固相合成法又分為Boc合成法和Fmoc合成法。目前應用昀多、昀廣泛的是Fmoc合成法。該方法比較溫和，對實驗條件要求不高，普通實驗室就可以進行合成。 （2）片段法合成抗菌肽 該方法起源于固相合成法，又稱為“片段連接法”，適用于合成較長的肽段。簡單來說，片段法就是先將完整的肽段分成小段肽段，然后分段合成，再將這些肽段在溶液或者樹脂上按順序連接起來，形成一個完整的肽段。這種方法比較耗時，且成本較高，但當組成抗菌肽的氨基酸殘基數較多時，該方法是合成抗菌肽的唯一辦法。 （3）組合化學法合成抗菌肽 組合化學法也稱為“組合庫”或“自動合成法”。該方法的核心思想是把一類化學結構相似、性質不同的化學單體作為合成材料，讓其在同一種條件下進行反應，根據一定的組合規律，得到多種類型的化學物質。可以通過使用組合庫研究抗菌肽結構與功能的關系，進而發現新型抗菌肽。 二、抗菌肽理化特性 抗菌肽（AMP）作為小分子活性物質，多由6～50個氨基酸組成，平
抗念珠菌肽作用機制 作者簡介
李瑞芳，女，1971年10月生，河南南樂人。2004年6月畢業于中山大學，獲理學博士學位。2012年11月至2013年12月，美國加州大學戴維斯分校訪問學者。現為河南工業大學教授、博士生導師，河南省特聘教授，河南省高層次人才，河南省學術技術帶頭人，河南省學位委員會第四屆學科評議組成員，河南省一級重點學科藥學學科帶頭人，河南省高校科技創新團隊帶頭人。長期致力于生物醫藥領域的科學研究，專注于抗菌肽結構、功能及其作用機制研究。
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