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生物鐘 版權信息
- ISBN：9787030716842
- 條形碼：9787030716842 ; 978-7-03-071684-2
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>
生物鐘 內容簡介
本書綜述了時間生物學尤其是生物鐘調控分子機理方面的近期新進展。包含4個主題部分：**部分致力于闡述生物鐘的分子和細胞基礎；第二部分專門介紹生物鐘如何控制生命過程，也就是通常術語生物鐘輸出通路所包含的內容；第三部分主要討論生物鐘系統對藥理學的影響；第四部分專門介紹研究生物鐘的系統生物學方法。 本書特別有助于從事時間生物學、藥理學，以及對相關研究實驗步驟和方法感興趣的科學工作者。
生物鐘 目錄
目錄
**部分 生物鐘的分子和細胞基礎
**章 哺乳動物生物鐘的分子組成 3
1.引言 3
2.生物鐘的分子機制 5
2.1 轉錄反饋環路 5
2.2 非轉錄的節律 9
3.外周生物鐘 9
4.哺乳動物視交叉上核是生物鐘主要的同步器 11
5.溫度和生物鐘 15
6.結論與總結 17
參考文獻 18
第二章 生物鐘的表觀遺傳學調控 27
1.引言 27
2.表觀遺傳學與生物鐘 29
2.1 SIRT1在生物節律調節中的作用 30
2.2 生物節律的表觀遺傳組的復雜性 32
3.生物鐘紊亂與疾病：癌癥和代謝紊亂 33
3.1 生物鐘機制的突變與癌癥的聯系 33
3.2 癌癥的時間治療法 34
3.3 生物鐘紊亂和代謝失調 35
4.結論 37
參考文獻 37
第三章 哺乳動物外周生物鐘振蕩器 42
1.引言：外周生物鐘的發現 42
2.外周生物鐘的機制 43
2.1 不同組織的生物鐘基因和蛋白質各有不同 44
2.2 外周組織缺乏促進網絡同步化的神經肽能信號 45
3.外周生物鐘的牽引 46
3.1 直接神經刺激的牽引 47
3.2 肽和激素介導的牽引 48
3.3 間接信號溫度和攝食的牽引 49
3.4 視交叉上核如何避免牽引自身 50
4.外周生物鐘的生理控制 51
4.1 細胞自主的生物節律生理 51
4.2 內分泌直接控制節律性生理過程 53
4.3 生物節律性生理的間接控制 54
4.4 非經典生物鐘控制的節律性生理 54
5.總結 54
參考文獻 55
第四章 生物鐘起搏轉錄環路之外的細胞機制 62
1.生物鐘與健康和疾病 63
1.1 為什么要有節律性？ 63
1.2 藥理學相關的生物鐘原理 63
2.時間藥理學 65
2.1 時間藥物動力學 65
2.2 時間藥效學 66
2.3 時效性 66
2.4 臨床意義 66
3.生物鐘計時的模式和機制 67
3.1 首屈一指的視交叉上核 67
3.2 確定研究的抽象水平 68
3.3 哺乳動物*新的生物鐘計時模型：轉錄反饋 68
3.4 捉摸不定的生物鐘調節機制 69
4.信號轉導通路及代謝 76
4.1 第二信使通路 76
4.2 磷酸化以及其他的翻譯后修飾 76
4.3 蛋白酶體的降解 79
4.4 蛋白質穩定性/活性的節律調節 79
4.5 代謝的相互作用 80
5.視交叉上核特異的計時機制 82
5.1 視交叉上核的生理機能 82
5.2 視交叉上核的第二信使信號 83
5.3 視交叉上核定時和第二信使的相互作用 85
5.4 視交叉上核中日常旁分泌正反饋的偶聯 86
5.5 在具體情形下的視交叉上核信號 88
6.結語 88
參考文獻 89
第五章 大腦中的生物鐘：每日振蕩的神經元、神經膠質和神經網絡 97
1.視交叉上核神經元 97
1.1 視交叉上核中神經元-神經元間的信號傳遞 100
2.生物鐘系統的神經膠質細胞 106
2.1 神經元到神經膠質的信號傳遞 107
2.2 神經膠質到神經元的信號傳遞 108
3.常見藥物及其對生物節律性信號傳遞的影響 108
參考文獻 109
第二部分 生理和行為的生物鐘調控控制
第六章 生物鐘與代謝 119
1.引言 119
2.生物鐘、新陳代謝和疾病 120
2.1 代謝過程的節律性 120
2.2 整合生物鐘和代謝過程的視交叉上核環路 121
2.3 外周振蕩器和生物鐘對代謝轉錄網絡的調節 123
3.生物鐘紊亂和疾病 124
3.1 生物鐘突變小鼠的代謝表型 124
3.2 人類生物鐘基因的多態性及相關代謝表型 126
3.3 人類生物鐘紊亂的影響 127
4.生物鐘和營養感應 128
4.1 食物組成和進食時間的影響 128
4.2 生物鐘控制NAD+的生物合成和Sirtuin/PARP的活性 129
4.3 氧化還原反應在生物鐘中的作用 130
4.4 生物鐘和核激素受體通路之間的聯系 131
4.5 生物鐘控制代謝肽激素 132
5.動物和人類生物鐘的研究 132
5.1 實驗設計中生物鐘和環境光的重要性 132
5.2 生物鐘在臨床中的應用 133
6.結論 134
參考文獻 134
第七章 生物鐘對睡眠的調控 146
1.引言 146
2.睡眠的穩態調節 147
3.睡眠的生物鐘調節 149
3.1 生物鐘基因與睡眠 151
3.2 睡眠剝奪后的生物鐘基因表達 156
3.3 生物鐘相關基因 157
3.4 生物鐘基因在睡眠調節中的復雜作用 158
4.光照對睡眠的調控 158
4.1 視黑蛋白在睡眠調節中的作用 158
5.褪黑激素對睡眠的作用 159
6.社交信號對睡眠的調控 160
7.實際應用 162
7.1 睡眠與心理健康 162
7.2 行為測試 163
8.總結 163
參考文獻 164
第八章 生物鐘對激素水平的調控 171
1.引言 173
2.視交叉上核輸出 174
3.皮質醇和皮質酮的晝夜節律 175
4.褪黑激素的晝夜節律 178
5.黃體生成激素釋放的晝夜節律 183
6.血漿甲狀腺激素濃度的晝夜節律 185
7.血糖和糖調節激素的晝夜節律 187
8.血漿中脂肪因子的晝夜節律 191
9.未來展望 195
參考文獻 195
第九章 生物鐘與情緒相關的行為 210
1.生物鐘調節情緒障礙的證據 210
2.生物鐘基因和情緒障礙 211
3.情緒障礙與生物鐘在代謝中的聯系 215
4.通過改變生物鐘周期治療情緒障礙 216
參考文獻 218
第三部分 時間藥理學和時間治療法
第十章 生物鐘與藥理學 225
1.引言 225
2.哺乳動物生物鐘系統的分子解析 226
3.藥代動力學的生物鐘調節 227
3.1 吸收 227
3.2 分布 228
3.3 代謝 229
3.4 排泄 230
4.藥效動力學的生物鐘調節 230
4.1 生物鐘及神經藥理學 230
4.2 代謝性疾病中的生物鐘 232
4.3 衰老、生物鐘及藥理學 233
5.結論 233
參考文獻 233
第十一章 癌癥時間治療法：實驗、理論和臨床應用 241
1.研究背景 241
2.基于生物鐘的癌癥治療 242
2.1 排毒的生物鐘控制 243
2.2 細胞周期的生物鐘控制 243
2.3 生物鐘基因與癌癥 245
3.癌癥時間治療中的臨床選擇 245
4.時間耐受性和時間療效之間的相互作用 247
4.1 實驗研究 247
4.2 臨床研究 248
5.邁向個性化癌癥時間治療 251
5.1 時間治療方案的數學模擬 252
5.2 癌癥患者的生物鐘計時系統的評估 255
6.結論與展望 257
參考文獻 258
第十二章 生物鐘作為潛在治療藥物的藥理學調制作用
——基因毒性與抗癌治療 266
1.哺乳動物的分子生物鐘 266
2.生物鐘蛋白作為DNA損傷（基因毒性應激）反應的調節劑 268
2.1 生物鐘在細胞周期和檢查點控制中的作用 269
2.2 生物鐘對DNA修復的控制 270
2.3 生物鐘與衰老 272
3.通過高通量化學篩選尋找調節生物鐘的藥物 273
3.1 影響培養細胞中生物鐘參數的小分子化合物 274
3.2 篩選影響CLOCK/BMAL1轉錄復合物功能的小分子化合物 275
4.結語 278
參考文獻 278
第十三章 光與人類生物鐘 284
1.引言 284
1.1 不同名字的生物鐘 285
1.2 授時因子 286
1.3 輸入反饋環路：計時因子 287
2.人類生物鐘的牽引 288
2.1 生物鐘的內在周期 288
2.2 社會授時因子 289
2.3 持續的條件與牽引條件的比較 290
2.4 牽引的相位：時型 291
2.5 光是人類生物鐘的授時因子 293
2.6 社會時差概念 296
3.結束語 297
參考文獻 298
第四部分 生物鐘系統生物學
第十四章 時間生物學的數學建模 305
1.引言 305
2.負反饋延遲引起的振蕩 307
3.通過同步和牽引實現精準度 309
4.時間治療法的建模研究 314
5.討論 315
參考文獻 321
第十五章 轉錄抑制和延遲在哺乳動物生物鐘的作用 326
1.哺乳動物生物鐘 326
2.生物鐘轉錄網絡的鑒定 327
2.1 基于三個生物鐘控制元件的轉錄網絡 327
2.2 E/E′-box介導的基因調控的重要性 330
3.哺乳動物生物鐘的*小環路 332
3.1 兩個延遲的負反饋回路 332
3.2 生物鐘控制元件重要性的遺傳證據 334
3.3 通過生物鐘控制元件的組合產生各種的相位 335
4.翻譯后調控—另一層面上的延遲還是另一個振蕩器？ 336
4.1 PER的磷酸化 336
4.2 生物鐘振蕩器中CRY穩定性的控制 337
4.3 哺乳動物生物鐘的翻譯后振蕩 337
參考文獻 338
第十六章 生物鐘系統的全基因組分析 343
1.引言 343
2.生物鐘調控的基因組水平分析 344
2.1 染色質免疫沉淀 344
2.2 基于ChIP-芯片和ChIP-測序的全基因組分析轉錄因子結合 345
3.生物節律轉錄組學 347
4.干擾組學和操控生物鐘運轉 348
5.轉錄之外的研究 349
參考文獻 349
第十七章 蛋白質組學在生物鐘生物學中的應用 352
1.引言 352
2.表達蛋白質組學 353
2.1 大腦和眼睛的蛋白質組 354
2.2 外周器官的蛋白質組 356
2.3 表達蛋白質組學的*新進展 357
3.互作蛋白質組學 358
4.生物鐘生物學中的翻譯后修飾 361
5.應用于代謝組學中的質譜技術 362
6.蛋白質組學在生物鐘生物學應用的展望 362
參考文獻 364
索引 369
**部分 生物鐘的分子和細胞基礎
**章 哺乳動物生物鐘的分子組成 3
1.引言 3
2.生物鐘的分子機制 5
2.1 轉錄反饋環路 5
2.2 非轉錄的節律 9
3.外周生物鐘 9
4.哺乳動物視交叉上核是生物鐘主要的同步器 11
5.溫度和生物鐘 15
6.結論與總結 17
參考文獻 18
第二章 生物鐘的表觀遺傳學調控 27
1.引言 27
2.表觀遺傳學與生物鐘 29
2.1 SIRT1在生物節律調節中的作用 30
2.2 生物節律的表觀遺傳組的復雜性 32
3.生物鐘紊亂與疾病：癌癥和代謝紊亂 33
3.1 生物鐘機制的突變與癌癥的聯系 33
3.2 癌癥的時間治療法 34
3.3 生物鐘紊亂和代謝失調 35
4.結論 37
參考文獻 37
第三章 哺乳動物外周生物鐘振蕩器 42
1.引言：外周生物鐘的發現 42
2.外周生物鐘的機制 43
2.1 不同組織的生物鐘基因和蛋白質各有不同 44
2.2 外周組織缺乏促進網絡同步化的神經肽能信號 45
3.外周生物鐘的牽引 46
3.1 直接神經刺激的牽引 47
3.2 肽和激素介導的牽引 48
3.3 間接信號溫度和攝食的牽引 49
3.4 視交叉上核如何避免牽引自身 50
4.外周生物鐘的生理控制 51
4.1 細胞自主的生物節律生理 51
4.2 內分泌直接控制節律性生理過程 53
4.3 生物節律性生理的間接控制 54
4.4 非經典生物鐘控制的節律性生理 54
5.總結 54
參考文獻 55
第四章 生物鐘起搏轉錄環路之外的細胞機制 62
1.生物鐘與健康和疾病 63
1.1 為什么要有節律性？ 63
1.2 藥理學相關的生物鐘原理 63
2.時間藥理學 65
2.1 時間藥物動力學 65
2.2 時間藥效學 66
2.3 時效性 66
2.4 臨床意義 66
3.生物鐘計時的模式和機制 67
3.1 首屈一指的視交叉上核 67
3.2 確定研究的抽象水平 68
3.3 哺乳動物*新的生物鐘計時模型：轉錄反饋 68
3.4 捉摸不定的生物鐘調節機制 69
4.信號轉導通路及代謝 76
4.1 第二信使通路 76
4.2 磷酸化以及其他的翻譯后修飾 76
4.3 蛋白酶體的降解 79
4.4 蛋白質穩定性/活性的節律調節 79
4.5 代謝的相互作用 80
5.視交叉上核特異的計時機制 82
5.1 視交叉上核的生理機能 82
5.2 視交叉上核的第二信使信號 83
5.3 視交叉上核定時和第二信使的相互作用 85
5.4 視交叉上核中日常旁分泌正反饋的偶聯 86
5.5 在具體情形下的視交叉上核信號 88
6.結語 88
參考文獻 89
第五章 大腦中的生物鐘：每日振蕩的神經元、神經膠質和神經網絡 97
1.視交叉上核神經元 97
1.1 視交叉上核中神經元-神經元間的信號傳遞 100
2.生物鐘系統的神經膠質細胞 106
2.1 神經元到神經膠質的信號傳遞 107
2.2 神經膠質到神經元的信號傳遞 108
3.常見藥物及其對生物節律性信號傳遞的影響 108
參考文獻 109
第二部分 生理和行為的生物鐘調控控制
第六章 生物鐘與代謝 119
1.引言 119
2.生物鐘、新陳代謝和疾病 120
2.1 代謝過程的節律性 120
2.2 整合生物鐘和代謝過程的視交叉上核環路 121
2.3 外周振蕩器和生物鐘對代謝轉錄網絡的調節 123
3.生物鐘紊亂和疾病 124
3.1 生物鐘突變小鼠的代謝表型 124
3.2 人類生物鐘基因的多態性及相關代謝表型 126
3.3 人類生物鐘紊亂的影響 127
4.生物鐘和營養感應 128
4.1 食物組成和進食時間的影響 128
4.2 生物鐘控制NAD+的生物合成和Sirtuin/PARP的活性 129
4.3 氧化還原反應在生物鐘中的作用 130
4.4 生物鐘和核激素受體通路之間的聯系 131
4.5 生物鐘控制代謝肽激素 132
5.動物和人類生物鐘的研究 132
5.1 實驗設計中生物鐘和環境光的重要性 132
5.2 生物鐘在臨床中的應用 133
6.結論 134
參考文獻 134
第七章 生物鐘對睡眠的調控 146
1.引言 146
2.睡眠的穩態調節 147
3.睡眠的生物鐘調節 149
3.1 生物鐘基因與睡眠 151
3.2 睡眠剝奪后的生物鐘基因表達 156
3.3 生物鐘相關基因 157
3.4 生物鐘基因在睡眠調節中的復雜作用 158
4.光照對睡眠的調控 158
4.1 視黑蛋白在睡眠調節中的作用 158
5.褪黑激素對睡眠的作用 159
6.社交信號對睡眠的調控 160
7.實際應用 162
7.1 睡眠與心理健康 162
7.2 行為測試 163
8.總結 163
參考文獻 164
第八章 生物鐘對激素水平的調控 171
1.引言 173
2.視交叉上核輸出 174
3.皮質醇和皮質酮的晝夜節律 175
4.褪黑激素的晝夜節律 178
5.黃體生成激素釋放的晝夜節律 183
6.血漿甲狀腺激素濃度的晝夜節律 185
7.血糖和糖調節激素的晝夜節律 187
8.血漿中脂肪因子的晝夜節律 191
9.未來展望 195
參考文獻 195
第九章 生物鐘與情緒相關的行為 210
1.生物鐘調節情緒障礙的證據 210
2.生物鐘基因和情緒障礙 211
3.情緒障礙與生物鐘在代謝中的聯系 215
4.通過改變生物鐘周期治療情緒障礙 216
參考文獻 218
第三部分 時間藥理學和時間治療法
第十章 生物鐘與藥理學 225
1.引言 225
2.哺乳動物生物鐘系統的分子解析 226
3.藥代動力學的生物鐘調節 227
3.1 吸收 227
3.2 分布 228
3.3 代謝 229
3.4 排泄 230
4.藥效動力學的生物鐘調節 230
4.1 生物鐘及神經藥理學 230
4.2 代謝性疾病中的生物鐘 232
4.3 衰老、生物鐘及藥理學 233
5.結論 233
參考文獻 233
第十一章 癌癥時間治療法：實驗、理論和臨床應用 241
1.研究背景 241
2.基于生物鐘的癌癥治療 242
2.1 排毒的生物鐘控制 243
2.2 細胞周期的生物鐘控制 243
2.3 生物鐘基因與癌癥 245
3.癌癥時間治療中的臨床選擇 245
4.時間耐受性和時間療效之間的相互作用 247
4.1 實驗研究 247
4.2 臨床研究 248
5.邁向個性化癌癥時間治療 251
5.1 時間治療方案的數學模擬 252
5.2 癌癥患者的生物鐘計時系統的評估 255
6.結論與展望 257
參考文獻 258
第十二章 生物鐘作為潛在治療藥物的藥理學調制作用
——基因毒性與抗癌治療 266
1.哺乳動物的分子生物鐘 266
2.生物鐘蛋白作為DNA損傷（基因毒性應激）反應的調節劑 268
2.1 生物鐘在細胞周期和檢查點控制中的作用 269
2.2 生物鐘對DNA修復的控制 270
2.3 生物鐘與衰老 272
3.通過高通量化學篩選尋找調節生物鐘的藥物 273
3.1 影響培養細胞中生物鐘參數的小分子化合物 274
3.2 篩選影響CLOCK/BMAL1轉錄復合物功能的小分子化合物 275
4.結語 278
參考文獻 278
第十三章 光與人類生物鐘 284
1.引言 284
1.1 不同名字的生物鐘 285
1.2 授時因子 286
1.3 輸入反饋環路：計時因子 287
2.人類生物鐘的牽引 288
2.1 生物鐘的內在周期 288
2.2 社會授時因子 289
2.3 持續的條件與牽引條件的比較 290
2.4 牽引的相位：時型 291
2.5 光是人類生物鐘的授時因子 293
2.6 社會時差概念 296
3.結束語 297
參考文獻 298
第四部分 生物鐘系統生物學
第十四章 時間生物學的數學建模 305
1.引言 305
2.負反饋延遲引起的振蕩 307
3.通過同步和牽引實現精準度 309
4.時間治療法的建模研究 314
5.討論 315
參考文獻 321
第十五章 轉錄抑制和延遲在哺乳動物生物鐘的作用 326
1.哺乳動物生物鐘 326
2.生物鐘轉錄網絡的鑒定 327
2.1 基于三個生物鐘控制元件的轉錄網絡 327
2.2 E/E′-box介導的基因調控的重要性 330
3.哺乳動物生物鐘的*小環路 332
3.1 兩個延遲的負反饋回路 332
3.2 生物鐘控制元件重要性的遺傳證據 334
3.3 通過生物鐘控制元件的組合產生各種的相位 335
4.翻譯后調控—另一層面上的延遲還是另一個振蕩器？ 336
4.1 PER的磷酸化 336
4.2 生物鐘振蕩器中CRY穩定性的控制 337
4.3 哺乳動物生物鐘的翻譯后振蕩 337
參考文獻 338
第十六章 生物鐘系統的全基因組分析 343
1.引言 343
2.生物鐘調控的基因組水平分析 344
2.1 染色質免疫沉淀 344
2.2 基于ChIP-芯片和ChIP-測序的全基因組分析轉錄因子結合 345
3.生物節律轉錄組學 347
4.干擾組學和操控生物鐘運轉 348
5.轉錄之外的研究 349
參考文獻 349
第十七章 蛋白質組學在生物鐘生物學中的應用 352
1.引言 352
2.表達蛋白質組學 353
2.1 大腦和眼睛的蛋白質組 354
2.2 外周器官的蛋白質組 356
2.3 表達蛋白質組學的*新進展 357
3.互作蛋白質組學 358
4.生物鐘生物學中的翻譯后修飾 361
5.應用于代謝組學中的質譜技術 362
6.蛋白質組學在生物鐘生物學應用的展望 362
參考文獻 364
索引 369
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生物鐘 節選
**部分 生物鐘的分子和細胞基礎 **章 哺乳動物生物鐘的分子組成 伊桑 D.布爾（Ethan D. Buhr）1和約瑟夫 S.高橋（Joseph S. Takahashi）2 1美國華盛頓大學（西雅圖）眼科系，2美國霍華德 休斯醫學研究所和得克薩斯大學西南醫學中心神經科學系 摘要：通過眼睛中的感光受體將光信號傳遞到位于下丘腦區域的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN），哺乳動物體內的生物節律活動主要與環境中的光暗周期同步化。視交叉上核則發出信號把遍布全身各類外周生物鐘同步到適當的相位（phase）。能夠牽引（entrain）外周生物鐘的信號包括激素信號、代謝因子和體溫等。在具體的組織器官內，來自體液的系統信號與其本身以轉錄/翻譯為基礎的反饋振蕩器相結合，使得成千的基因以特異的相位被轉錄。在生物鐘分子模型中，CLOCK和BMAL1蛋白啟動了許多基因的轉錄，而其中一些轉錄的基因*終以反饋的方式抑制CLOCK和BMAL1的轉錄活性。*后，還有其他類型的生物鐘分子振蕩器，它們在已深入研究的所有物種中，均不依靠基于轉錄的生物鐘而發揮作用。 關鍵詞：生物節律 生物鐘 分子 1.引言 伴隨著日落，夜行的嚙齒類動物和鳥類開始覓食，而晝行的鳥類則開始入眠，絲狀真菌開始照常地產生孢子，藍藻在經歷了白天的光合作用后也在低氧環境中開始固氮。隨著第二天清晨太陽的升起，植物開始舒展它們的葉片去迎接**縷陽光；而在附近一條交通堵塞的高速公路上，不少“上班族”則坐在車里一動不動。目前知道，上面所提到的這些生物以及所有其他生物，能夠在預定的時間內從事相關的活動都是由體內的分子生物鐘所支配。地球的自轉形成了以24小時為周期的光和溫度循環變化的環境。生物鐘是被這種24小時循環變化的環境所同步化而不是僅僅被光所驅動的。英文“circadian”有“circa”和“dies”兩層意思，其中“circa”的意思為“大約”，“dies”的意思為“一天”。所有的生物節律都具備一個基本特征，即在完全沒有外界環境信號的情況下也能夠持續存在。生物鐘能夠在恒定的條件下以大約24小時為周期自由運行（free-run），或者能夠被某些周期性的環境因子所同步或“牽引”（entrain），從而使得生物能夠預期環境的周期性變化。生物鐘的另一個基本特征是能夠緩沖不適合的環境信號并在穩定的環境條件下保持持久。在所有分子和行為生物節律中都觀察到的溫度補償效應（temperature compensation）充分證明了生物鐘的這種魯棒性（robustness）。溫度補償效應是指在生理允許的溫度條件下生物鐘的速率幾乎是恒定的。溫度補償效應的重要性在冷血動物中尤其明顯，因為它們的生物鐘需要在很寬的溫度范圍內保持24小時的節律。綜上所述，盡管不同的生物體內生物鐘的運行速率略有差異，但分子生物鐘強烈的振蕩及其對特定環境振蕩的獨特敏感性，均有助于微調自然界中廣泛存在的時間生態位（temporal niches）。 然而，生物鐘所調控的體內生物節律遠遠不限于睡眠-覺醒周期。在人類和大多數哺乳動物中，體溫、血壓、激素、代謝、視黃醛視網膜電圖（retinal electroretinogram，ERG）及許多其他生理參數大都呈現出24小時的節律性（Aschoff 1983；Green et al.2008；Cameron et al.2008；Eckel-Mahan and Storm 2009）。重要的是，這些節律在沒有光黑暗周期甚至沒有睡眠-覺醒周期的情況下也能夠維持。另外，許多人類疾病的發生也表明是生物鐘在起作用，而且在許多情況下生物鐘紊亂是造成人類疾病和失調的罪魁禍首。這在諸如睡眠相位延遲綜合征（delay sleep phase Syndrome，DSPS）和睡眠相位前移綜合征（advanced sleep phase syndrome，ASPS）等睡眠障礙中尤其明顯。在這些睡眠障礙中，由于體內的生物鐘和睡眠需求不一致會導致失眠或嗜睡癥（Reid and Zee 2009）。核心生物鐘基因PER2的突變和編碼PER2磷酸化激酶的CK1δ的突變均可導致家族性睡眠相位前移綜合征（FASPS）（Toh et al.2001；Xu et al.2005）。有趣的是，攜帶有與家族性睡眠相位前移綜合征病人同樣的PER2單一氨基酸突變的轉基因小鼠也能夠呈現與人類縮短周期的睡眠類似癥狀（Xu et al.2007）。盡管這兩個基因的突變并不能夠完全解析這種睡眠障礙，但是對它們的了解能夠有助于洞悉生物鐘如何影響人類健康。體內生物鐘與外界環境節律的失調也可導致時差反應和輪班工作睡眠障礙等其他健康問題。除了睡眠障礙，生物鐘還與進食和細胞代謝直接相關。生物鐘和代謝途徑之間通訊的失調可能導致許多代謝并發癥（Green et al.2008）。例如，胰腺β細胞核心生物鐘基因BmalI的功能喪失可能導致低胰島素綜合征和糖尿病（Marcheva et al.2010）。*后，許多健康問題明顯地受到生物鐘和生物鐘控制過程的影響。例如，心肌梗死和哮喘發作表現出強烈的夜間或清晨發病率（Muller et al.1985；Stephenson 2007）。同樣，小鼠研究表明對紫外線誘發的皮膚癌和化療治療的敏感性晝夜差異很大（Gaddameedhi et al.2011；Gorbacheva et al.2005）。 位于哺乳動物下丘腦的視交叉上核（SCN）是全身的主生物鐘（Stephan and Zucker 1972；Moore and Eichler 1972；Slat et al.2013）。然而，視交叉上核應該被準確地描述為“主要同步器”（master synchronizer），而不是嚴格意義上的“啟動器”（pacemaker）。大多數組織和細胞類型在與視交叉上核分離后都能夠顯示出基因節律表達的特征（Balsalobre et al.1998；Tosini and Menaker 1996；Yamazaki et al.2000；Abe et al.2002；Brown and Azzi 2013）。因此，視交叉上核將身體的各個細胞同步到統一的體內時間，更像是樂團的指揮而不是節律本身的產生器。通過僅僅在眼睛內發現的感光受體，哺乳動物視交叉上核被牽引或同步到外界光周期（Nelson and Zucker 1981）。視交叉上核通過整合神經、體液和全身系統的信號，將相位信息傳遞到身體和大腦的其他區域，這將在后面章節進行詳細討論。影響視交叉上核相位的光信息、視交叉上核內的分子生物鐘以及視交叉上核設置整個身體行為和生理的能力構成了生物鐘系統有益于有機體的三個必要組成部分，包括環境輸入、一個自我維持的振蕩器和輸出機制。 2.生物鐘的分子機制 2.1 轉錄反饋環路 哺乳動物生物鐘分子機制主要為轉錄反饋環路，涉及至少10個基因（圖1.1）。 基因Clock和Bmal1（Mop3）編碼bHLH-PAS（bHLH，堿性螺旋-環-螺旋結構；PAS，Per-Arnt-Single-minded，以首次鑒定結構域的蛋白命名）蛋白形成反饋環路中正向分支（見綜述Lowrey and Takahashi 2011）。CLOCK/BMAL1異二聚體綁定到靶基因啟動子中特異的DNA原件，E-box（5′-CACGTG-3′）或E′-box（5′-CACGTT-3′）而啟動轉錄，這些被啟動的基因包括反饋環路中負向調節分支的Per基因（Per1和Per2）和Cry基因（Cry1和Cry2）（Gekakis et al.1998；Hogenesch et al.1998；Kume et al.1999）。PER和CRY蛋白形成異二聚體抑制CLOCK/BMAL1的轉錄活性，從而新一輪的循環從低轉錄活性水平開啟（Griffin et al.1999；Sangoram et al.1998；Field et al.2000；Sato et al.2006）。這種循環轉錄活性所必需的染色質重塑（chromatin remodeling）是通過結合生物鐘特異的和普遍存在的組蛋白修飾蛋白來實現的，而且可以在多個生物鐘靶基因的組蛋白（H3和H4）節律性的乙酰化（acetylation）/脫乙酰化（deacetylation）中觀察到（Etchegaray et al.2003；Ripperger and Schibler 2006；Sahar and Sassone-Corsi 2013）。CLOCK蛋白本身擁有組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase，HAT）域，并且為拯救Clock突變體成纖維細胞節律所必需（Doi et al.2006）。CLOCK/BMAL1異二聚體還募集了甲基轉移酶MLL1用以周期性地甲基化組蛋白H3和HDAC抑制分子JARID1a，以進一步促進激活轉錄（Katada and Sassone-Corsi 2010；DiTacchio et al.2011）。PER1將SIN3-HDAC（SIN3-組蛋白脫乙酰酶）復合物募集到與CLOCK/BMAL1結合的DNA上而導致脫乙酰化，因此有必要發現生物鐘脫乙酰過程中更多的作用因子（Duong et al.2011）。有趣的是，生物鐘基因啟動子中組蛋白H3的節律性脫乙酰化受到脫乙酰酶SIRT1的調節，該脫乙酰酶對NAD+水平敏感（Nakahata et al.2008；Asher et al.2008）。令人振奮的是，體外的研究表明NAD+/NADH比值能夠調節CLOCK/BMAL1結合DNA的能力（Rutter et al.2001）。因此，細胞代謝可能在調節生物鐘的轉錄狀態及相位方面起著重要的作用（另見Marcheva et al.2013）。 圖1.1 哺乳動物生物鐘的分子機制示意圖（彩圖請掃封底二維碼） CLOCK/BMAL1異二聚體（綠色橢圓和藍色橢圓）綁定到生物鐘靶基因DNA中的E-box和E′-box，啟動RNA的轉錄。翻譯后的PER和CRY蛋白（紅色橢圓和黃色橢圓）在細胞內異二聚化并轉運到細胞核內。在細胞核內，PER/CRY復合體抑制CLOCK/BMAL1蛋白啟動進一步的轉錄 終止抑制并重啟新一輪轉錄循環都需要負向分支蛋白PER和CRY的降解。
生物鐘 作者簡介
王晗，美國韋恩州立大學博士，佐治亞醫學院和俄勒岡大學博士后。現任蘇州大學特聘教授、蘇州大學生物鐘研究中心主任、靠前時間生物學會和靠前斑馬魚疾病模型學會理事、中西醫結合學會時間生物醫學分會會長和中國睡眠研究會理事、Chronobiology，International和Zebra加向等雜志的編委。主要研究方向是利用模式生物斑馬魚研究生物鐘和睡眠調控機制，以及相關疾病模型和機制。在美國俄克拉何馬大學任教期間，曾多次講授演化發育生物學課程。
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