癲癇的動力學建模分析與轉遷調控 節選

第1章 緒論 1.1 腦科學研究及腦疾病 大腦是人體的司令部和信息中心， 為了探索大腦奧秘， 各國先后啟動了腦科學研究計劃. 2016 年， “腦科學與類腦研究” 被確立為 “十三五” 規劃中重大科技創新項目和工程之一， 以研究腦認知的神經原理 (認識腦) 為主題和核心、以研發腦重大疾病診治新手段 (保護腦) 和腦機智能新技術 (模擬腦) 為兩翼 [1-3]. 大腦錯綜復雜的特性， 決定了腦科學的研究目前還處于起步階段， 我們對神經系統的認識、神經放電行為的生理認知、神經退行性疾病的致病機制等都沒有一個明確的答案 [4-6]. 20 世紀后半葉， 非線性動力學作為一門至關重要的學科快速發展， 數學、力學、復雜物理等學科隨之有了巨大進展， 不止于此， 幾乎所有科學領域都與之相關.非線性動力學主要研究系統隨時間演化所呈現的運動規律 [7，8]， 因此， 與我們息息相關的現象或事物幾乎都可以借助非線性動力學研究其屬性特征. 20 世紀 90 年代后期， 非線性動力學與神經科學交叉融合， 興起了神經動力學， 該學科迅速成為國內外發展*活躍的前沿交叉學科和研究熱點. 神經動力學關注大腦神經系統放電活動的動力學演化行為和信息編碼原理. 其中， 大腦疾病如癲癇、帕金森病等的生理過程可以通過動物實驗、數學建模等手段建立相應的動力學系統， 模擬疾病的不同發作階段， 從動力學的角度分析病理機制， 進一步明確潛在的病灶區域及致病原因， 為臨床診斷提供更多的可能性 [9，10]. 此外， 運用非線性動力學的知識模擬疾病的治療以及研究可能有效的治療手段， 是當代國際的熱點問題. 利用非線性動力學建立合理有效的網絡模型， 詮釋神經疾病的發作過程， 研究內在的發病機制及調控原理， 調節病態的網絡行為， 實現健康的生理活動狀態， 不僅有助于我們全面了解疾病發作機制， 而且可以為臨床治療提供切實性的啟示， 因此， 這一課題對臨床領域相當重要. 1.2 癲癇種類及病理機制 癲癇 (epilepsy)， 俗稱 “羊角風” 或 “羊癇風”， 是一種大腦神經元異常放電導致其功能出現短暫障礙的慢性疾病， 已發展成為國內僅次于頭痛的第二大神經系統疾病. 據中國*新流行病學資料顯示， 國內癲癇的總體患病率為 7.0‰， 年發病率為 28.8/10 萬， 1 年內有發作的活動性癲癇患病率為 4.6‰[11]. 截至目前， 我國大約有 900 萬癲癇患者， 其中 500 萬 ～ 600 萬屬于活動性癲癇患者， 此外， 患者人數每年新增約 40 萬. 2017 年， 國際抗癲癇聯盟 (ILAE) 將癲癇分為三種類型：全面性癲癇 (generalized epilepsy)、局灶性癲癇 (focal epilepsy) 和不能分類的癲癇發作. 約 70％ 的癲癇患者在經過正規的抗癲癇藥物治療后可以取得良好的控制效果， 其中 50％ ～ 60％ 的患者經過 2～5 年的治療會有所好轉并痊愈， 擁有正常的生活工作狀態. 癲癇的誘因繁多， 其中遺傳因素被醫學界認為是重要原因， 尤其是特發性癲癇. 另外， 癲癇的病因與年齡相關， 一般情況下， 患者的年齡不同， 其病因也有所差異. 1.2.1 全面性癲癇 全面性癲癇， 定義為無明顯原因的部分或全面性癲癇綜合征， 一般起源于大腦半球中的某一點， 并快速傳播到其他區域， 這個點可以是皮質或皮質下結構， 以同時累及雙側大腦為主， 屢屢導致異常的同步放電狀態， 細分為強直性發作、強直陣攣性發作、陣攣性發作、失神發作、失張力發作和肌陣攣發作等， 占所有癲癇患者的 20％～30％[12]. 癲癇的診斷主要依靠發作期的臨床表現和輔助檢查 (腦電圖(EEG) 和神經影像學檢查) 確定. 各類全面性癲癇的臨床發作形式多種多樣， 但其 EEG 均有特異性表現， 大多表現為雙側同步且對稱的棘慢波復合體， 其他典型的 EEG 包括多棘慢波、睡眠紡錘波、枕部間斷性節律性 δ 活動等 [13]. 全面性癲癇涉及大部分或全部皮質區域， 體現為病理性腦節律放電， 與認知活動的喪失有關. 此類癲癇的病因復雜， 大多數患者無法準確找到發病原因， 但其具有明顯的年齡依賴性， 這可能與遺傳因素有密切關系. 一般情況下， 全面性癲癇患者并未發生可以引起癲癇發作的腦部結構性或功能性病變， 及時治療此類癲癇至關重要， 藥物治療是目前的主要治療方式. 在治療過程中， *好早發現早治療， 從小劑量開始， 患者應規律服藥， 治療的療程相對較長. 藥物的種類或劑量都應該滿足循序漸進的原則， 否則， 可能物極必反， 導致過量服藥或癲癇反復發作等不利結果. 常見的抗癲癇藥物按作用機制分為兩類: **類包括苯妥英 (苯妥英鈉)、卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸， 這些藥物通過阻斷鈉通道達到減少高頻重復放電的目的; 第二類包括苯巴比妥和苯二氮 ， 旨在增強 γ-氧基丁酸 (GABA) 介導的抑制性作用. 癲癇是由大腦神經元異常放電導致的慢性腦科疾病， 神經元的異常放電， 又體現為皮質-丘腦的異常振蕩行為， 其發作和傳播多與海馬體有關， 全面性癲癇更是如此. 反復發作表現為神經集群的同步性、陣發性和過度放電， 不利于兒童在發育期的成長， 甚至阻礙兒童智力的正常發展， 可能導致學習能力下降、智力不及同齡人等更為嚴重的后果， 尤其是失神癲癇、強直陣攣性癲癇. 另外， 癲癇還會導致神經遞質的種類失衡， 在癲癇病理生理機制的研究中， 學者們發現投射抑制性作用的神經遞質有所稀缺， 反而投射興奮性作用的神經遞質處于過飽和狀態， 這會影響患者的行為認知. 除此之外， 全面性癲癇還會對患者造成不良心理影響， 出現異常抑郁或興奮等情緒. 1.2.2 局灶性癲癇 局灶性癲癇， 又名部分癲癇發作， 是指神經元的異常放電現象起始于局部腦區， 我們可以稱其為致癇灶或致癇區. 相關的腦電記錄顯示， 局灶性癲癇不止發生在某個確定性的腦區， 換句話說， 致癇區可能包含其他多個腦區， 乃至距離相對甚遠的不同腦區， 癲癇樣放電也會傳播至其他正常腦區. 人類海馬切片的電生理記錄等表明致癇區神經元的興奮性會顯著增加 [14]. Wendling 等 [15] 指出， 內側顳葉癲癇主要起源于海馬和與其相鄰的皮質， 然后傳播到大腦的其他區域， 發作時經常伴隨意識障礙和身體不自主抽搐， 常規藥物治療往往無法治愈. 局灶性癲癇的病灶區域、異常放電行為的有效傳播路徑和波及的范圍千差萬別， 發作期腦電圖的記錄結果也有所不同. 縱使同一患者、同一類型的發作， EEG所顯示的癲癇放電波形也會發生變化. 總而言之， 局灶性癲癇的腦電記錄大體包含局灶性棘波、尖波或棘慢復合波以及局灶性慢活動. 另有學者根據臨床 EEG記錄指出， 處于局灶性癲癇發作期的皮質一般呈現 20～40Hz 的 β 節律放電和低γ 節律放電. 已有研究表明， 顱內 EEG(iEEG) 測得的頻率相對較高， 發作期的高頻放電處于 70～120Hz 的頻率范圍 [16-18]. Gnatkovsky 等 [19，20] 指出， 高頻發作是局灶性癲癇的主要特點之一， 可用作權衡患者的術前狀態及界定致癇區域， 且Wendling 等提出的神經集群模型可以很好地模擬內側顳葉癲癇高頻發作的腦電特性. 文獻 [21， 22] 的研究表明， 患有顳葉癲癇的患者的海馬區會出現硬化并伴有阿蒙角 (CA) 區錐體細胞與齒狀回細胞的丟失的現象. 一般情況下， 癲癇發作不僅僅包含某一特定的類型， 往往會由一種類型轉變為另一種， 這一現象稱為不同狀態之間的轉遷行為， 另外， 癲癇從無到有、從有到無等狀態的變化也屬于轉遷，臨床 EEG 體現為多種特征的腦電波之間的過渡， 動力學角度則體現為分岔現象.Zhang 等 [23，24] 分別從神經元與神經元網絡層次， 建立了海馬齒狀回 (DG)-阿蒙角 3(CA3) 區的基本網絡模型和皮質層次慢變量驅動的局灶性癲癇網絡模型， 全面系統地探究了癲癇的轉遷機制， 通過改變神經受體濃度表征的耦合連接強度， 發現主要神經元可以呈現完整的顳葉癲癇發作轉遷過程. 此外， Zhang 等 [25] 通過引入依賴于細胞外腦源性神經營養因子 (BDNF) 濃度的受體， 發現 BDNF 和神經噪聲可協同誘導顳葉癲癇的產生. 眾多經典的工作致力于局灶性癲癇的調控. 例如， 2007 年， Boon 等 [26] 對 12名顳葉癲癇患者進行長時程深部腦刺激， 證明了對內側顳葉施加電刺激是一種潛在的療法. 2006 年， Yamamoto 等 [27] 表明低頻電刺激大腦皮質可以很好地控制內側顳葉癲癇發作. 2012 年， Tyrand 等 [28] 基于實驗現象， 揭示電刺激確實可以減少患者的癲癇發作時間. 同年， Huang 等 [29] 證實了高頻刺激能使患有局灶性癲癇的小鼠恢復正常. 2019 年， Li 等 [30] 表明超聲波刺激可以抑制小鼠顳葉癲癇，且與超聲波的類型無關. 2020 年， Huang 等 [31] 證明， 經顱磁刺激技術可以利用電磁感應在大腦內部產生電流達到控制神經系統疾病的目的， 從而對顳葉癲癇有顯著的控制效果. 在以往的工作中， 我們也曾通過數值模擬發現深部腦刺激可以抑制高頻癲癇樣放電節律 [32]. 1.3 癲癇的診療技術 癲癇的病理機制非常復雜， 探索其預防、發作和臨床控制的機制是國內外相關領域的關鍵性科學問題. 近年來， 計算神經科學領域的學者們開始關注與神經疾病相關的非線性理論模型及其動力學行為等科學問題， 以便深入理解神經系統疾病發作的動力學本質， 尋求有效的非線性控制手段和治療方案. 癲癇是因中樞神經系統功能活動異常引發的頑固性神經系統疾病， 弄清該疾病發生發展的病理機制是神經科學領域的難點問題. 腦電活動是高度動態化的， 為了深刻理解癲癇患者大腦的活動機制， 破譯產生各種病態功能的神經環路的運行規則至關重要. 實驗記錄的病態電活動是集群整體動態活動模式的病態表征， 反映特定病態模式下神經元集群的動態活動， 該整體至少由數以百萬計的神經元構成， 根據電生理實驗和臨床影像學數據， 我們需要對特定的神經元集群進行建模和解碼， 從而提出能夠有效抑制病態活動的早期診斷和干預方法. 神經元之間的信息交流出現障礙便會導致神經元異常放電， 進而引發神經系統疾病， 近幾年， 神經系統疾病的治療是醫學界的熱門課題， 癲癇的治療也不例外. 如何控制和治療癲癇， 是醫生及學者持續關注的問題， 目前常見的治療手段包括抗癲癇藥物治療、手術治療和神經調控療法等. 其中， 抗癲癇藥物通過抑制神經元的異常放電達到控制癲癇發作的目的， 效果較為顯著， 短期內能有效防止癲癇反復發作， 但如果長期服用， 可能引起全身器官損傷等不良反應. 此外， 在低收入國家， 約四分之三的癲癇患者不能得到及時有效的治療， 在許多低收入和中等收入國家， 抗癲癇藥物不易獲得. 傳統的抗癲癇藥物不良反應更為明顯， 這一現狀促使新型藥物的開發和研究. 盡管新型藥物不斷問世， 在不良反應方面有所改善， 但對于難治性癲癇患者仍然存在障礙. 在藥物治療失敗的情況下， 手術治療對于難治性癲癇有明顯的效果， 但手術承擔的風險和術后造成的腦部損傷使得這一療法并非*優選擇， 且*直接的手術方案無疑是切除癲癇灶， 雖然很大程度可以避免癲癇的反復發作， 但是致癇灶的擴散使得潛在的致癇區域擴大， 將會導致治療不徹底的現象出現. 另外， 昂貴的手術費用給患者及其家庭造成了嚴重的經濟壓力. 神經調控療法借助外部施加的調控方式如電、磁等技術所產生的場效應干預神經系統的放電活動， 已經成為調節大腦功能的有效手段， 常見方法包括深部腦刺激、經顱磁刺激和迷走神經刺激等外部干擾機制， 以及*近正在蓬勃興起且同時具備高空間特異性、高時間精度和細胞選擇性等特征的光遺傳調控. 1.3.1