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中藥制造測量學 版權信息
- ISBN：9787030696878
- 條形碼：9787030696878 ; 978-7-03-069687-8
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>>>
中藥制造測量學 本書特色
中藥學及智能制造相關學科課程的主干教材或工具書,中藥學及智能制造從業人員
中藥制造測量學 內容簡介
智能制造是中國制造強國戰略的重要議題之一。中藥是我國具有原創優勢的科技資源。中藥智能制造是未來制造業發展的核心研究內容之一。中藥制造測量學是實現數字化、網絡化和智能化的中藥智能制造的基礎。經過成果總結凝練，編者提出了中藥制造測量學這一交叉學科，旨在發展中藥制造相關的測量原理、策略、方法與技術，研制各類儀器、裝置及相關軟件，以精準獲取中藥制造物質組成、分布、結構與性質的時空變化規律。中藥制造測量學是研究中藥制造質量“安全、有效、穩定可控”的一門交叉應用學科。本書介紹了中藥制造工程概論，中藥制造工程近紅外測量儀器，中藥制造工程近紅外測量裝備集成，中藥制造工程近紅外建模，中藥制造近紅外光譜解析，中藥制造近紅外方法可靠性，并在新概念、新方法和新技術介紹的基礎上，提供了中藥制造提取、水解和濃縮等10個單元的近紅外測量控制應用案例，通過案例展示了中藥制造測量學的理論、技術、方法和應用。本書理論聯系實際、案例豐富，為讀者全面闡述了中藥制造測量學的核心思想、理論與關鍵技術。 本書可作為中藥學及智能制造相關學科課程的主干教材或工具書，也可作為中藥學及智能制造從業人員的參考書。
中藥制造測量學 目錄
目錄
前言
**章 中藥制造工程概論 1
1.1 朝向過程系統工程的中藥制造高質量發展戰略 1
1.2 以近紅外為示范的中藥制造工程測量學 4
1.3 結語 8
參考文獻 8
第二章 中藥制造工程近紅外測量儀器 10
2.1 近紅外光譜儀器原理與構造 10
2.2 光程對中藥近紅外光譜測量的影響 25
2.3 粒徑對中藥近紅外光譜測量的影響 27
2.4 溫度和溶劑對中藥近紅外光譜測量的影響 37
2.5 中藥制造工程近紅外光譜測量儀器檢測性能 40
參考文獻 45
第三章 中藥制造工程近紅外測量裝備集成 46
3.1 中藥制造工程近紅外取樣和樣本預處理系統 46
3.2 中藥制造工程在線近紅外測量裝備 57
參考文獻 78
第四章 中藥制造工程近紅外建模 80
4.1 概述 80
4.2 樣本集劃分方法 81
4.3 光譜預處理方法 83
4.4 變量篩選方法 94
4.5 模型校正方法 116
4.6 定性模型的建立與評價 140
4.7 定量模型的建立與評價 158
參考文獻 169
第五章 中藥制造近紅外光譜解析 172
5.1 近紅外光譜解析方法 173
5.2 中藥活性成分群近紅外光譜解析 224
5.3 近紅外光譜解析實例 266
參考文獻 275
第六章 中藥制造近紅外方法可靠性 276
6.1 方法中模型檢測限 277
6.2 方法中模型不確定度 297
6.3 近紅外的方法驗證 330
6.4 方法中模型傳遞 347
6.5 方法中模型更新 355
參考文獻 367
第七章 中藥制造單元近紅外測量控制 370
7.1 中藥制造原料單元分析 370
7.2 中藥制造提取過程單元分析 410
7.3 中藥制造水解過程單元分析 423
7.4 中藥制造濃縮過程單元分析 424
7.5 中藥制造醇沉過程單元分析 428
7.6 中藥制造干燥過程單元分析 440
7.7 中藥制造混合過程單元分析 447
7.8 中藥制造制粒過程單元分析 475
7.9 中藥制造包衣過程單元分析 489
7.10 中藥制造純化過程單元分析 497
參考文獻 504
后記 506
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中藥制造測量學 節選
**章 中藥制造工程概論 伴隨著新一輪產業革命的轉變，德國國家工程院提出“工業4.0計劃”，歐洲聯盟(以下簡稱“歐盟”)提出“未來工廠計劃”，美國政府提出“制造業行動計劃”等概念，我國正采取積極的政策態勢推動先進制造業發展，并于2015年5月8日國務院印發了中國制造相關發展戰略。在科技創新體系生態化和產業革命背景下，醫藥制造業是中國制造的重點領域。從中國制造相關戰略內容要求出發，制藥行業“智能制造”是制造業產業革命的國家戰略領域之一。 1.1 朝向過程系統工程的中藥制造高質量發展戰略 1.1.1 概述 中藥制造工業是我國醫藥行業中擁有自主知識產權的民族產業。圍繞國家打造“健康中國”戰略目標，加快發展中藥制造這一民族產業，實現中藥制造工業數字化、網絡化和智能化是中醫藥人的愿望。自動化和信息化融合是實現中藥制造行業裝備智能化與制造過程智能化的重要組成部分。其一，中藥制造工業智能測量是制造自動化和信息化融合前提。中藥制造工業智能測量必須具備制造裝備過程在線分析能力、自動化感知能力、自學習與自決策能力及自適應與自執行能力，即“四種能力”。其二，中藥制造工業智能化控制是實現制造自動化和信息化融合的基礎。中藥制造工業必須建立基于物聯網技術、大數據技術、云計算技術等信息物理系統的智能化控制體系，才能實現中藥制造過程控制的數字化、智能化。 目前，中藥制造工業多為分批/間歇生產制造，制造過程鮮有進行質量評價，制造過程數據是一座座“孤島”，整個制造過程尚未形成完整和規范的質量控制體系，無法有效用于制造過程控制與管理決策[1]。結合國際先進制造工程技術進展，隨著質量源于設計(quality by design，QbD)[2]、連續制造等先進制藥理念的提出與實施，中藥制造工業發展迎來了前所未有的發展機遇。 中藥制造工業應采用先進制藥技術，從頂層設計的層次謀劃中藥制造工業發展戰略，實現中藥制造工業的創新驅動。隨著學科的發展和技術的進步，無論是“中藥工業4.0”的戰略性構想，還是中藥制造工業從數字制造邁向連續、智慧制造的時代要求，確切地說是從以工藝單元質量為核心轉向以產品品質工程為目標的設計轉變時代要求，正向制造過程的自動化、信息化和智能化的綜合集成發展，這其實就是過程系統工程學科的研究范疇[3]。 1.1.2 基于系統科學和方法論認識我國中藥制造工業 人的思維方式經歷了從古代經驗思維、牛頓為代表的還原論思維，到注重整體的系統科學思維發展。系統科學思想已成為現代科學思維方式的主流，恩格斯指出，15世紀以來的自然科學，由于還原分析方法占了主導地位，所以形成了*近幾個世紀特有的局限性，即形而上學的思想方式。而隨著自然科學進入大綜合的階段，自然科學不可避免地從還原論思維方式復歸到辯證的思維。 中藥制造工業同樣是在單元測量概念的基礎上建立起來的，很少考慮如何把過程單元聯系起來形成一個完整的過程系統。但在工業設計開發中藥制造工藝系統時，不僅要選擇所需單元質量，更重要的是從整體設計該過程并使之達到較高品質。把系統科學思維引入中藥制造工業當中，從制藥過程的整體性出發，先綜合，后分析，*后再形成一個新級別的綜合。其中，需要從中藥制造過程系統的內部要素之間的關系和作用，把握它們之間的系統結構；從中藥制造過程系統的整體性結構和功能，把握它們的整體效應；從制造過程系統組成要素與整體的關系和作用，揭示制造過程系統中質量傳遞的現象、本質及其規律。因此，把制造工業看作系統，運用系統工程技術分析和綜合是中藥制造工業發展的必然趨勢。 錢學森指出，系統工程是“組織管理系統的規劃、研究、制造、試驗和使用的科學方法，是一種對所有系統都具有普遍意義的科學方法”[4]。隨著系統工程、信息技術等的發展，過程系統工程被老一輩科學家提出，20世紀90年代初在中國系統工程學會理事長錢學森建議下，成立了以成思危為主任的中國系統工程學會過程系統工程專業委員會，該委員會橫跨11個部委，其核心功能是過程系統的組織、計劃、協調、設計、控制和管理，其目的是總體達成技術及經濟上的*優化，以符合可持續發展的要求。 目前，與其他行業相比，中藥制造工業技術還有許多特殊問題有待解決和落實。雖然目前已經可以看到不少從概念上描繪的框圖與戰略構想，但在沒有真正落實之前，一切也都僅是概念而已。這一切都有待踏踏實實的探索與不斷完善，切勿過早地打上中藥工業完成“智能制造”的標簽。當然，根據目前中藥制造工業自動化與信息化的水平與現狀，中藥制造工業正朝向過程信息化、數字化、智能化綜合集成發展，形成物質流、能量流和信息流的聯結網絡，即中藥制造工程系統。可將系統工程的思想、方法用于解決中藥制造過程系統的設計、工程開發、監測與控制等問題，以便形成中藥制造過程系統工程。 1.1.3 中藥制造過程質量控制助力產業轉型 2010年10月9日，工業和信息化部、衛生部和國家食品藥品監督管理局三部門聯合印發了《關于加快醫藥行業結構調整的指導意見》，其主要任務之一就是調整中藥產業技術結構，根據中藥特點，以藥物效用*大化、安全風險*小化為目標，加快現代技術在中藥制造中的應用，推廣先進的提取、分離、純化、濃縮、干燥、制劑和過程質量控制技術。2019 年我們承接了中國科學技術協會“智能制造助力中藥產業發展”政策建議類項目，提出了中藥制造過程質量控制領域核心問題，智能制造助力中藥產業發展需要聚焦當前中藥傳統制造的痛點與難點，明確需求，提出目標，并給出政策層面可行的解決措施，如設立專項、構建平臺等。 中藥制造過程質量控制是由中藥學、化學、數學、管理學、信息學和自動化控制等多學科交叉滲透而形成的一個嶄新的研究領域。我們提出中藥制造過程質量控制技術是實現信息化與智能感知的有效手段。在我國加速醫藥工業化進程的關鍵時期，中藥制造過程質量控制技術是實現制造智能化測量的基礎，是保證中藥產品質量穩定可控的有效手段，是學科重點研究領域之一。在這樣的大環境和中藥制造自動化程度不斷提高的大背景下，實施中藥制造過程質量控制是中藥學研究的重要內容。基于“頂層設計”這一系統工程學的理念，中藥制造過程質量控制從中藥制造全局出發，對制造的各個過程單元、要素進行統籌考慮和系統設計，*終實現中藥質量安全、有效、穩定和可控。 近年來，化學測量學科飛速發展，從靜態分析到動態分析、從有損分析到無損分析、從離線分析到在線分析，其關注點是實時質量監測。中藥制造過程質量控制立足于對中藥制造過程系統的關鍵工藝參數、關鍵質量屬性等進行實時質量監測，并對制造過程進行反饋和優化控制，提供生產的科學數據支撐。近紅外光譜技術是目前中藥制造過程質量控制領域發展*快、應用*廣、*受矚目的技術之一。目前幾乎所有類型的近紅外光譜測量技術都有用于過程分析的報道，特別是在中藥制造工業的應用研究日趨廣泛。 各個國家藥品管理部門也相繼出臺了一系列與近紅外應用相關的指導文件，如《歐洲藥典》(European Pharmacopoeia，EP)，《美國藥典》(United States Pharmacopoeia，USP)，《中國藥典》*2020 版，藥物分析科學組(Pharmaceutical Analytical Sciences Group，PASG)，歐洲藥品評價局(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA)等。因此，中藥制造工程近紅外裝備、建模與應用是實現中藥制造過程質量控制的基礎，更是解決中藥制造過程質量控制中關鍵技術問題的重要手段。 隨著中藥學學科內涵和外延的豐富，以及對過程分析認識的深入，中藥制造工程測量科學已成為中藥學的交叉學科，其主要研究內容包括以下五個方面。 (1) 中藥制造工程測量抽樣(sampling)方法研究:包括離線(off line)抽樣理論與方法、現場(at line)抽樣理論與方法、在線(on line)抽樣理論與方法、原位(in line)抽樣理論與方法，其共同目標是解決抽樣的代表性問題。 (2) 中藥制造工程測量理論和方法開發驗證研究(analytical theory，method development and validation):包括多變量特點的過程測量理論研究、兩類誤差測量理論研究、總體誤差測量理論及相關測量方法開發驗證研究等，其*終目的是形成適宜于中藥復雜性體系的完備理論框架和生產過程質量控制方法學。 (3) 中藥制造工程質量設計和優化控制研究(process design，process optimum):包括過程建模與仿真研究，過程監控與診斷研究，過程優化控制研究，風險控制策略研究等，以期提高中藥產品質量、降耗節能，*終提升中藥產品市場競爭能力。 (4) 中藥制造工程化學計量學研究:包括中藥制造復雜體系的特征信息提取研究、過程控制模型研究、模式識別研究等，使研究人員從海量制造數據中獲取有用的信息。 (5) 中藥制造工程測量技術和裝備自動化研究:包括過程測量裝備研制、實時監控關鍵技術研究(如取樣界面)、中藥生產裝備研究等，通過集成中藥原料、成品和所有生產環節的工業大數據，實現對整個過程監控和理解的目的。 上述研究內容，既自成一體，又相互影響，每一部分內容對中藥制造工程測量科學* 即《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)體系的成功建立都將產生重要影響。 1.2 以近紅外為示范的中藥制造工程測量學 1.2.1 概述 當前，中藥制造工程測量科學還處于剛剛起步階段，鮮有提供必要的關鍵質量參數和工藝條件參數的數據輸出，更無法提供對整個制造質量屬性進行優化控制的數據輸入。實現中藥制造工業過程智能化，首先必須提升中藥制造工業過程的自動化、模型化與網絡化的水平。制造工業智能化控制是實現智能制造自動化和信息化的基礎。伴隨中國制造戰略的提出與實施，積極開發并應用先進的過程控制技術，如自動化控制技術、模塊先進控制技術、模糊控制技術等，對于保證產品質量的穩定可控，增強中藥產品核心競爭力具有重要意義。 中藥制造過程系統工程由若干過程單元組成，各單元按照既定的工藝路線組合連接而成。當前，中藥制造過程系統*大的挑戰在于如何實現中藥生產系統層次之間的集成和“無縫鏈接”，即過程系統工程集合。在時間和空間尺度上，中藥制造過程系統工程已逐漸朝向宏觀和微觀兩極延伸，也朝向供應鏈管理方向發展，過程集成擴展到中藥原料有效利用、減少排廢和過程監測與控制等。隨著新一輪科技革命和中國制造業布局進程的加速，急需過程系統工程理論、方法論和技術的創新發展，以便能對中藥制造工業發展起到理論指導作用。 1.2.2 中藥制造過程系統工程與測量科學中藥制造過程是指從原料藥到生產過程共性關鍵環節，包括提取、濃縮、醇沉、收醇、配液、干燥、制粒、混合、壓片、包衣到成品等一系列的工藝單元。以清開靈注射液工藝單元為例說明制劑共性環節，如圖1-1 所示。在中藥工業生產中，制造過程可以由一系列工藝單元以串行、并行或混合的方式構成。無論是整條制造生產線還是單一的制劑工藝單元都可以*終抽提一些關鍵的變量要素。 圖1-1 清開靈注射液工藝單元流程總貌 當前，中藥生產企業的生產方式多為分批生產，各工藝單元物料的投放及環節間物料運轉多為人工操作，生產過程未進行或僅對少數關鍵環節的中間體采用離線方式進行過程質量檢測，無法及時獲取中間體及工藝過程的質量信息，整個生產過程尚未形成完整和規范的過程質量控制體系[5，6]。 2007年，人用藥品注冊技術規范國際協調會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)Q8中提出了“質量源于設計(即QbD)”的理念，將藥品質量控制模式前移到生產過程，從設計的層次建立藥品從原料、中間過程、成品的質量風險管理和預警方案，達到生產過程的目標一致、管理協調、結構統一及生產規范化。QbD 研究方法提出了關鍵質量屬性(critical quality attribute，CQA)和關鍵工藝參數(critical process parameter，CPP)。經過團隊多年研究總結凝練，中藥關鍵質量屬性和中藥關鍵工藝參數的定義如下。 中藥關鍵質量屬性:中藥產品質量具有合適的限度或范圍的物理、化學、生物性質特征。 中藥關鍵工藝參數:中藥生產工藝中影響中藥關鍵質量屬性，需進行重點監測或控制的變量。 中藥關鍵質量屬性和中藥關鍵工藝參數的共同特性是“關鍵性”。中藥關鍵質量屬性用以描述藥材、賦形劑、中間體和產品的關鍵性質，如中藥原料或中間體的純度、濃度、相對密度、制劑的劑量等，這些性質與中藥制劑的安全性和有效性密切相關。中藥關鍵工藝參數是所有中藥工藝參數中對產品質量產生影響的關鍵參數，不同中藥工藝環節有不同的中藥關鍵工藝參數，如中藥工藝中乙醇沉淀過程的關鍵工藝參數為加醇速度和轉速等[7]。 目前，隨著中藥生產自動化程度的提高，我國大型中藥制造企業已經實現過程的連續化、管道化、關鍵工藝參數的原位在線化。然而，中藥關鍵質量屬性的在線分析與控制尚處于探索階段。作者認為，中藥制造工程測量科學應首先重點通過化學分析、物理分析、微生物分析、數學分析及風險分析等多源信息融合方式對中藥關鍵質量屬性進行評價，明晰共性工藝單元的過程質量信息，揭示生產全過程的關鍵質量指標傳遞規律，逐步實現基于質量風險*小的中藥全程質量控制。 近年來，測量化學學科飛速發展，其中過程分析化學(process analytical chemistry，PAC)的快速發展極大地推動了過程測量技術的研究和應用。這一學術思想的提出使得學術界同行、跨國制藥公司、儀器儀表跨國企業等更加關注過程分析領域。近三年，Web of Science 數據庫收錄的以“process analytical technology (PAT)”為關鍵詞的論文也高達1100篇。在管理層面，2004年美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)以指導文件的形式向所有制藥企業發出了通知，支持將過程分析技術(process analytical technology，PAT)作為現行生產質量管理規范(cGMP)更廣泛的開創性組成部分。 FDA把過程分析技術定義成一個體系，包括設計、測量和控制加工制造過程，并通過對原料、中間產品的關鍵品質和性能特征的過程監測，從而確保*終產品的質量。2008年，FDA 新的工藝驗證指南草案中再次提到，通過PAT 提供更高程度的工藝控制和工藝優化，并強調制造過程分析是建立在對生產過程深刻理解的基礎上進行的工藝控制優化與設計。FDA 認為，在生產過程中使用PAT，可提高對生產過程和產品的理解及控制，從而使產品質量得到保障。采用這種方式，產品的質量能夠在整個生產過程中得到控制，而不是到*后檢驗時才得以了解。由此，產生了QbD的新理念，即產品質量是生產過程設計出來的，而不是檢驗出來的。 我國藥品監管部門同樣認識到生產過程質量控制的重要性。2008年1月9日，國家食品藥品監督管理局出臺的《中藥注冊管理補充規定》中，首次對中藥研制提出明確工藝技術參數的要求，并且納入保證中藥質量的控制環節中。這一舉措結合藥材、成品的質量指標檢測，從根本上解決了中藥質量的不穩定和不均一問題。在中藥領域，根據中藥特點，以藥物效用*大化、安全風險*小化為目標，加快現代技術在中藥生產中的應用，推廣先進的提取、分離、純化、濃縮、干燥、制劑和過程質量控制技術。2019年10月，在全國中醫藥大會召開之際，習近平總書記、李克強總理分別對中醫藥工作作出了重要指示和批示，強調要遵循中醫藥發展規律，傳承精華，守正創新。10月26日，中共中央、國務院印發《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》(以下簡稱《意見》)。《意見》指出，傳承創新發展中醫藥是新時代中國特色社會主義事業的重要內容，是中華民族偉大復興的大事。至書稿出版，國家藥品監督管理局藥品審評中心落實習總書記指示，已發布《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則(試行)》，《中藥均一化研究技術指導原則(試行)》等相關政策文件。 在這樣的大環境和中藥生產自動化程度不斷提高的大背景下，制造過程的連續化、管道化及測量技術的在線化將是中藥制造的發展方向。當前，中藥生產企業的生產方式多為分批生產，各工藝環節物料的投放及環節間物料運轉多為人工操作，工藝參數依靠人工經驗進行控制，整個生產過程未形成完整和規范的過程質量控制體系。中藥生產中的質量控制主要采用放行檢驗，或對少數關鍵環節的中間體采用離線方式進行質量指標檢測，無法及時獲取中間體及工藝過程的質量信息，造成生產管理的滯后，嚴重制約了整個中藥制造產業的發展。中藥制造產業作為大中藥產業重要組成部分，其發展的緩慢性影響了整個大中藥產業的發展。 基于“頂層設計”這一系統工程學的理念，中藥制造工程測量學從中藥生產全局出發，對生產的各個過程單元、要素進行統籌考慮和系統設計，*終實現中藥質量安全、有效、穩定和可控。中藥制造工程測量是由中藥學、化學、數學、管理學、信息學和自動化控制等多學科交叉滲透而形成的一個嶄新的研究領域，已不再是簡單的化學成分分析，而是包含了化學分析、物理分析、微生物分析、數學分析及風險分析等多元分析手段的新興分析領域。中藥制造工程測量學立足于中藥制造過程復雜性特點，對生產過程的工藝參數、質量指標等關鍵單元進行實時測量，并對生產過程進行反饋和優化控制，實現中藥生產過程實時、在線、可靠的質量控制目標，為中藥制造乃至整個中藥產業的發展提供支撐。 中藥制造工程測量技術指從傳統測量技術到能提供實時或接近實時測量的過程分析技術。色譜、光譜、波譜學和成像技術等是過程分析科學的學科基礎。在所有的過程分析技術
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