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生物礦化指南--醫學與臨床/生命科學前沿及應用生物技術 版權信息
- ISBN：9787030683694
- 條形碼：9787030683694 ; 978-7-03-068369-4
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>>
生物礦化指南--醫學與臨床/生命科學前沿及應用生物技術 內容簡介
本書通過對自然界中各種常見的生物礦化結構及其礦化機制的科學闡述，在人們對生物礦化理解的基礎上，充分利用當今技術的發展和學科的交叉，不僅為醫學家們，同時也為材料學家們的研究應用于醫學領域開辟了新天地。本書分為三大部分共24章，部分為骨骼，第二部分為牙齒，第三部分介紹了病理性鈣化。其中關鍵的一點是對硬組織的遺傳控制礦化機制的探究。生物礦化的激發與對抑制是兩個互補的過程，其導致了一些精妙結構如骨骼或牙齒的產生。在對小鼠模型及各種軟組織鈣化疾病表型分析的基礎之上，人們了解了各種非膠原性蛋白質對礦化的激發與抑制的控制作用，并從中獲得一些靈感，從而制造出一些結構完美、功能完善的醫用替代產品以滿足臨床應用。 本書適合生物學、化學、醫學、藥學、材料學及組織工程學等相關領域的師生和科研人員參考使用。
生物礦化指南--醫學與臨床/生命科學前沿及應用生物技術 目錄
目錄
第1部分 骨 骼
第 1章骨的礦化：主動或被動過程3
1.1生理性及病理性礦化3
1.2病理性礦化抑制劑 4
1.3生理性礦化激活劑 5
1.4焦磷酸鹽的關鍵作用7
1.5內肽酶 Phex的神秘作用9
1.6結論11
參考文獻.12
第 2章骨骼形態發生蛋白 16
2.1引言16
2.2骨形態發生蛋白17
2.3 BMP受體的多種Ⅰ型及Ⅱ型受體鏈19
2.4 BMP及其他 TGF-.樣蛋白的基礎信號機制.20
2.5受體特異性的生物化學及細胞學基礎21
2.6 BMP受體反應的特異性及親和性的結構基礎 23
2.7 BMP-2及 GDF-5變體工程學25
參考文獻.27
第 3章骨生物力學：骨重塑的建模與計算 29
3.1引言29
3.2生物力學平衡方法 30
3.3有關皮質骨的多尺度計算方法34
3.3.1 納米-中觀閉合控制電路法.35
3.3.2 亞細胞尺度36
3.3.3 微尺度模型（單個骨單位）.37
3.3.4 皮質骨的中尺度模型.37
3.4結論38
參考文獻.39
第 4章骨內應力與應變的 X射線散射檢測40
4.1引言40
4.2背景40
4.2.1 X射線散射40
4.2.2 應變與應力41
4.3方法41
4.3.1 樣品與幾何學.41
4.3.2 二維散射圖案分析43
4.3.3 X射線彈性系數和應變-應力轉換.44
4.4數據與分析 45
4.5討論及未來研究方向 46
參考文獻.46
第 5章骨質疏松癥和骨骼石化癥 48
5.1引言：兩種有著共同特點的不同疾病48
5.1.1 骨質疏松癥、骨骼石化癥的臨床特點比較48
5.1.2 骨質疏松癥和骨骼石化癥的骨骼礦物性質比較 50
5.2骨質疏松癥和骨骼石化癥動物模型 51
5.2.1 骨質疏松癥51
5.2.2 骨骼石化癥54
5.3骨質疏松癥和骨骼石化癥的細胞與分子基礎58
5.3.1 骨質疏松癥58
5.3.2 骨骼石化癥59
5.4骨質疏松癥和骨骼石化癥中的生物礦化 60
參考文獻.61
第 6章仿生性骨骼替代材料 67
6.1臨床需求的骨骼替代材料 67
6.2用于骨骼替代的合成材料 68
6.3陶瓷和骨水泥 69
6.4多聚物70
6.4.1 PMMA基材料70
6.4.2 聚酯基材料71
6.5金屬71
6.6復合物71
6.7生物性來源的骨替代 72
6.8合成材料的生物功能 73
6.9一種仿生合成骨替代材料 73
6.10結論及未來發展 74
參考文獻.75
第 7章植體生物活性檢驗標準— —模擬體液法79
7.1引言79
7.2 SBF中磷灰石的形成與骨結合活性間的關系79
7.3骨結合活性與 SBF中磷灰石形成能力間的定量關系 81
7.4 SBF中的離子濃度 82
7.5能形成磷灰石的材料 82
7.6磷灰石的成分與結構 83
7.7生物活性材料與骨結合機制 84
7.8磷灰石形成機制85
7.9結論86
參考文獻.86
第 8章植體上的骨生長模擬 89
8.1引言89
8.1.1 用于植入的仿生材料.89
8.1.2 整合素與 RGD序列 89
8.1.3 作為細胞黏附分子的天然蛋白或合成多肽90
8.1.4 整合素介導的細胞黏附91
8.2經整合素配體表面修飾以改善植體的骨性整合 93
8.2.1 骨移植機制93
8.2.2 植體表面修飾以改善骨性整合94
8.2.3 涂層分子的結構95
8.2.4 植體上整合素配體的成骨細胞黏附與增殖刺激 96
8.3結論.100
參考文獻100
第9章細胞及組織對微米和納米級粒性鈦金屬及其他材料的生化與病理學反應104
9.1引言.104
9.2材料與方法104
9.2.1 樣品104
9.2.2 鈦顆粒溶解試驗.105
9.2.3 探針細胞.105
9.2.4 細胞對于材料反應的生化分析.105
9.2.5 動物實驗.105
9.3結果.106
9.3.1 材料的宏觀大小對體內組織反應的影響 106
9.3.2 顆粒大小對生物相容性的影響.106
9.3.3 形狀的影響 110
9.3.4 顆粒大小影響的根源 111
9.3.5 生物活性及惰性材料顆粒大小的細胞毒性水平 112
9.3.6 納米毒理學 113
9.4討論.115
9.4.1 顆粒的大小依賴性毒性.115
9.4.2 軟組織中的顆粒大小依賴性 115
9.4.3 鈦鐵鎳顆粒的比較116
9.4.4 材料的微米/納米化對生物反應的影響 116
9.4.5 有關納米毒理學的專業術語 117
參考文獻117
第 10章骨骼組織工程119
10.1 組織工程 119
10.2 骨組織工程的一些要素 120
10.2.1 成骨細胞121
10.2.2 骨髓細胞121
10.2.3 骨髓派生干細胞121
10.2.4 血管細胞122
10.2.5 架構設計及細胞相容性122
10.2.6 生物反應器.122
10.2.7 體外的細胞刺激123
10.3 骨組織工程中的體內和體外骨骼礦化 124
10.3.1 ECM生物礦化原理 124
10.3.2 骨骼形成原理124
10.3.3 體外生物礦化特點.125
10.4 臨床要求 126
10.5 未來發展 126
參考文獻127
第2部分 牙 齒
第 11章牙齒的形成 131
11.1引言131
11.2牙齒的發生 132
11.2.1 牙齒發生中涉及的基因 134
11.2.2 干細胞135
11.3牙本質發生 135
11.3.1 罩牙本質和髓周牙本質 136
11.3.2 管間牙本質.137
11.3.3 管周牙本質.138
11.4牙釉質發生 140
11.5牙骨質發生 141
11.5.1 無細胞外源性纖維牙骨質（AEFC）.142
11.5.2 有細胞固有纖維牙骨質（CIFC） 143
11.5.3 有細胞混合性分層牙骨質（ CMSC）.143
11.5.4 無細胞固有纖維牙骨質（AIFC） 143
參考文獻143
第 12章牙結構：人的牙釉質晶體結構 146
12.1 引言146
12.2 HRTEM觀察 146
12.3 AFM觀察148
12.4 討論149
12.5 結論149
參考文獻150
第 13章人牙的設計策略：生物力學適應 151
13.1 引言151
13.2 承載下的牙齒變形 152
13.3 釉帽的機械行為 158
13.4 承載下牙冠牙本質的作用 160
13.5 牙根及其支持結構的作用 162
13.6 廣泛應用及總結 164
參考文獻165
第 14章臨床上的牙疾病及其治療 168
14.1 引言168
14.2 牙齒發育及發育異常170
14.2.1 早期礦化的發育特點及元素分析170
14.2.2 異常發育172
14.3 齲齒173
14.4 牙周疾病 176
14.5 牙損傷.180
14.5.1 急性牙損傷.180
14.5.2 慢性牙損傷.180
參考文獻181
第 15章齲齒的礦物含量變化183
15.1 引言183
15.2 牙釉質齲變 183
15.3 牙本質齲變 184
15.4 牙本質齲變中的礦物變化 184
15.4.1 橫向顯微放射照相術185
15.4.2 TMR研究 186
15.5 光誘導熒光量化分析187
15.5.1 QLF體外研究 189
15.5.2 QLF體內研究 191
參考文獻194
第 16章牙周再生 196
16.1 定義196
16.2 牙周創傷愈合196
16.2.1 創傷愈合原則196
16.2.2 隔室化197
16.2.3 再生評估197
16.3 再生中運用的技術 197
16.3.1 牙根表面礦化197
16.3.2 植骨替代材料198
16.3.3 引導性組織再生201
16.3.4 生物改良劑.203
16.4 影響 GTR成功的因素 204
16.4.1 患者因素205
16.4.2 缺損/局部因素205
16.4.3 治療因素206
16.4.4 術后護理206
16.5 手術原則 206
16.5.1 牙根分叉病變206
16.5.2 骨內缺損207
16.5.3 牙根覆蓋207
16.5.4 手術技術207
16.6 結論211
參考文獻211
第 17章牙組織工程 217
17.1 引言217
17.2 三體構造 217
17.2.1 牙髓干細胞/祖細胞217
17.2.2 形態發生信號——BMP220
17.2.3 架構.221
17.3 牙本質再生 222
17.3.1 蛋白療法222
17.3.2 基因療法222
17.4 牙髓再生 225
17.4.1 血管發生225
17.4.2 神經發生226
17.5 整牙再生 226
17.6 結論及未來展望 227
參考文獻227
第 3部分 病理性鈣化
第 18章病理性鈣化 233
18.1 引言233
18.1.1 病理性鈣化案例233
18.1.2 鈣化的調節.234
18.2 異位骨化 235
18.2.1 截癱患者潰瘍中的鈣化235
18.2.2 肺的鈣化236
18.3 血管骨化：動脈硬化238
18.3.1 動脈鈣化238
18.3.2 動脈骨化240
18.3.3 人主動脈動脈硬化斑塊的特點 241
18.4 人造血管的鈣化 242
18.4.1 慢性腎病-透析及血管鈣化與動靜脈旁路242
18.4.2 人造植入體的骨化.243
18.5 結論245
參考文獻245
第 19章從細胞方面看動脈粥樣硬化247
19.1 引言247
19.2 血管鈣化中的 VSMC的作用248
19.2.1 凋亡小體及囊泡的釋放248
19.2.2 吞噬作用250
19.2.3 VSMC的
第1部分 骨 骼
第 1章骨的礦化：主動或被動過程3
1.1生理性及病理性礦化3
1.2病理性礦化抑制劑 4
1.3生理性礦化激活劑 5
1.4焦磷酸鹽的關鍵作用7
1.5內肽酶 Phex的神秘作用9
1.6結論11
參考文獻.12
第 2章骨骼形態發生蛋白 16
2.1引言16
2.2骨形態發生蛋白17
2.3 BMP受體的多種Ⅰ型及Ⅱ型受體鏈19
2.4 BMP及其他 TGF-.樣蛋白的基礎信號機制.20
2.5受體特異性的生物化學及細胞學基礎21
2.6 BMP受體反應的特異性及親和性的結構基礎 23
2.7 BMP-2及 GDF-5變體工程學25
參考文獻.27
第 3章骨生物力學：骨重塑的建模與計算 29
3.1引言29
3.2生物力學平衡方法 30
3.3有關皮質骨的多尺度計算方法34
3.3.1 納米-中觀閉合控制電路法.35
3.3.2 亞細胞尺度36
3.3.3 微尺度模型（單個骨單位）.37
3.3.4 皮質骨的中尺度模型.37
3.4結論38
參考文獻.39
第 4章骨內應力與應變的 X射線散射檢測40
4.1引言40
4.2背景40
4.2.1 X射線散射40
4.2.2 應變與應力41
4.3方法41
4.3.1 樣品與幾何學.41
4.3.2 二維散射圖案分析43
4.3.3 X射線彈性系數和應變-應力轉換.44
4.4數據與分析 45
4.5討論及未來研究方向 46
參考文獻.46
第 5章骨質疏松癥和骨骼石化癥 48
5.1引言：兩種有著共同特點的不同疾病48
5.1.1 骨質疏松癥、骨骼石化癥的臨床特點比較48
5.1.2 骨質疏松癥和骨骼石化癥的骨骼礦物性質比較 50
5.2骨質疏松癥和骨骼石化癥動物模型 51
5.2.1 骨質疏松癥51
5.2.2 骨骼石化癥54
5.3骨質疏松癥和骨骼石化癥的細胞與分子基礎58
5.3.1 骨質疏松癥58
5.3.2 骨骼石化癥59
5.4骨質疏松癥和骨骼石化癥中的生物礦化 60
參考文獻.61
第 6章仿生性骨骼替代材料 67
6.1臨床需求的骨骼替代材料 67
6.2用于骨骼替代的合成材料 68
6.3陶瓷和骨水泥 69
6.4多聚物70
6.4.1 PMMA基材料70
6.4.2 聚酯基材料71
6.5金屬71
6.6復合物71
6.7生物性來源的骨替代 72
6.8合成材料的生物功能 73
6.9一種仿生合成骨替代材料 73
6.10結論及未來發展 74
參考文獻.75
第 7章植體生物活性檢驗標準— —模擬體液法79
7.1引言79
7.2 SBF中磷灰石的形成與骨結合活性間的關系79
7.3骨結合活性與 SBF中磷灰石形成能力間的定量關系 81
7.4 SBF中的離子濃度 82
7.5能形成磷灰石的材料 82
7.6磷灰石的成分與結構 83
7.7生物活性材料與骨結合機制 84
7.8磷灰石形成機制85
7.9結論86
參考文獻.86
第 8章植體上的骨生長模擬 89
8.1引言89
8.1.1 用于植入的仿生材料.89
8.1.2 整合素與 RGD序列 89
8.1.3 作為細胞黏附分子的天然蛋白或合成多肽90
8.1.4 整合素介導的細胞黏附91
8.2經整合素配體表面修飾以改善植體的骨性整合 93
8.2.1 骨移植機制93
8.2.2 植體表面修飾以改善骨性整合94
8.2.3 涂層分子的結構95
8.2.4 植體上整合素配體的成骨細胞黏附與增殖刺激 96
8.3結論.100
參考文獻100
第9章細胞及組織對微米和納米級粒性鈦金屬及其他材料的生化與病理學反應104
9.1引言.104
9.2材料與方法104
9.2.1 樣品104
9.2.2 鈦顆粒溶解試驗.105
9.2.3 探針細胞.105
9.2.4 細胞對于材料反應的生化分析.105
9.2.5 動物實驗.105
9.3結果.106
9.3.1 材料的宏觀大小對體內組織反應的影響 106
9.3.2 顆粒大小對生物相容性的影響.106
9.3.3 形狀的影響 110
9.3.4 顆粒大小影響的根源 111
9.3.5 生物活性及惰性材料顆粒大小的細胞毒性水平 112
9.3.6 納米毒理學 113
9.4討論.115
9.4.1 顆粒的大小依賴性毒性.115
9.4.2 軟組織中的顆粒大小依賴性 115
9.4.3 鈦鐵鎳顆粒的比較116
9.4.4 材料的微米/納米化對生物反應的影響 116
9.4.5 有關納米毒理學的專業術語 117
參考文獻117
第 10章骨骼組織工程119
10.1 組織工程 119
10.2 骨組織工程的一些要素 120
10.2.1 成骨細胞121
10.2.2 骨髓細胞121
10.2.3 骨髓派生干細胞121
10.2.4 血管細胞122
10.2.5 架構設計及細胞相容性122
10.2.6 生物反應器.122
10.2.7 體外的細胞刺激123
10.3 骨組織工程中的體內和體外骨骼礦化 124
10.3.1 ECM生物礦化原理 124
10.3.2 骨骼形成原理124
10.3.3 體外生物礦化特點.125
10.4 臨床要求 126
10.5 未來發展 126
參考文獻127
第2部分 牙 齒
第 11章牙齒的形成 131
11.1引言131
11.2牙齒的發生 132
11.2.1 牙齒發生中涉及的基因 134
11.2.2 干細胞135
11.3牙本質發生 135
11.3.1 罩牙本質和髓周牙本質 136
11.3.2 管間牙本質.137
11.3.3 管周牙本質.138
11.4牙釉質發生 140
11.5牙骨質發生 141
11.5.1 無細胞外源性纖維牙骨質（AEFC）.142
11.5.2 有細胞固有纖維牙骨質（CIFC） 143
11.5.3 有細胞混合性分層牙骨質（ CMSC）.143
11.5.4 無細胞固有纖維牙骨質（AIFC） 143
參考文獻143
第 12章牙結構：人的牙釉質晶體結構 146
12.1 引言146
12.2 HRTEM觀察 146
12.3 AFM觀察148
12.4 討論149
12.5 結論149
參考文獻150
第 13章人牙的設計策略：生物力學適應 151
13.1 引言151
13.2 承載下的牙齒變形 152
13.3 釉帽的機械行為 158
13.4 承載下牙冠牙本質的作用 160
13.5 牙根及其支持結構的作用 162
13.6 廣泛應用及總結 164
參考文獻165
第 14章臨床上的牙疾病及其治療 168
14.1 引言168
14.2 牙齒發育及發育異常170
14.2.1 早期礦化的發育特點及元素分析170
14.2.2 異常發育172
14.3 齲齒173
14.4 牙周疾病 176
14.5 牙損傷.180
14.5.1 急性牙損傷.180
14.5.2 慢性牙損傷.180
參考文獻181
第 15章齲齒的礦物含量變化183
15.1 引言183
15.2 牙釉質齲變 183
15.3 牙本質齲變 184
15.4 牙本質齲變中的礦物變化 184
15.4.1 橫向顯微放射照相術185
15.4.2 TMR研究 186
15.5 光誘導熒光量化分析187
15.5.1 QLF體外研究 189
15.5.2 QLF體內研究 191
參考文獻194
第 16章牙周再生 196
16.1 定義196
16.2 牙周創傷愈合196
16.2.1 創傷愈合原則196
16.2.2 隔室化197
16.2.3 再生評估197
16.3 再生中運用的技術 197
16.3.1 牙根表面礦化197
16.3.2 植骨替代材料198
16.3.3 引導性組織再生201
16.3.4 生物改良劑.203
16.4 影響 GTR成功的因素 204
16.4.1 患者因素205
16.4.2 缺損/局部因素205
16.4.3 治療因素206
16.4.4 術后護理206
16.5 手術原則 206
16.5.1 牙根分叉病變206
16.5.2 骨內缺損207
16.5.3 牙根覆蓋207
16.5.4 手術技術207
16.6 結論211
參考文獻211
第 17章牙組織工程 217
17.1 引言217
17.2 三體構造 217
17.2.1 牙髓干細胞/祖細胞217
17.2.2 形態發生信號——BMP220
17.2.3 架構.221
17.3 牙本質再生 222
17.3.1 蛋白療法222
17.3.2 基因療法222
17.4 牙髓再生 225
17.4.1 血管發生225
17.4.2 神經發生226
17.5 整牙再生 226
17.6 結論及未來展望 227
參考文獻227
第 3部分 病理性鈣化
第 18章病理性鈣化 233
18.1 引言233
18.1.1 病理性鈣化案例233
18.1.2 鈣化的調節.234
18.2 異位骨化 235
18.2.1 截癱患者潰瘍中的鈣化235
18.2.2 肺的鈣化236
18.3 血管骨化：動脈硬化238
18.3.1 動脈鈣化238
18.3.2 動脈骨化240
18.3.3 人主動脈動脈硬化斑塊的特點 241
18.4 人造血管的鈣化 242
18.4.1 慢性腎病-透析及血管鈣化與動靜脈旁路242
18.4.2 人造植入體的骨化.243
18.5 結論245
參考文獻245
第 19章從細胞方面看動脈粥樣硬化247
19.1 引言247
19.2 血管鈣化中的 VSMC的作用248
19.2.1 凋亡小體及囊泡的釋放248
19.2.2 吞噬作用250
19.2.3 VSMC的
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生物礦化指南--醫學與臨床/生命科學前沿及應用生物技術 節選
第1部分 骨 骼 第 1章骨的礦化：主動或被動過程 1.1 生理性及病理性礦化 生理性礦化僅限于骨骼、牙齒及軟骨生長板肥大區，而病理性礦化更多時候被稱為“異位鈣化”，可見于任何組織中 [1]。成骨細胞活動導致骨細胞胞外基質（extracellular matrix，ECM）礦化，病理性 ECM礦化多發生于無成骨細胞時，盡管在一些極個別情況下也能看到異位骨骼形成[2，3]。除幾種特殊情況外（如腎結石中的草酸鈣晶體），不僅是骨骼中的礦物，即使是異位礦化下的礦物也多由帶一定比率的指征性羥基磷灰石晶體的鈣和磷組成[4，5]。因此，毫不奇怪，低水平血鈣和（或）血磷是造成骨骼礦化缺陷的一個原因 [6，7]，同樣，血鈣和（或）血磷水平的提升也可能引發高風險的異位鈣化[8]。然而，越來越多的證據表明， ECM礦化不僅受 Ca×P溶度積的影響，而且在不同組織中，幾種基因產物也參與了 ECM礦化的局部控制[9]。 與異位鈣化或骨骼礦化缺陷關聯的疾病高發使人們認識到，理解 ECM礦化的分子機制非常重要。這些疾病包括腎衰竭和動脈粥樣硬化及一些遺傳性疾病。在這類疾病中，人們常見到血管鈣化、骨關節發炎，礦物沉積于關節之中，一些特異性基因功能的失活導致局部病理性礦化的發生 [10-14]。同樣，骨骼礦化缺陷，如佝僂病和骨質軟化也不罕見，越來越多的證據表明，不僅是骨基質總量，而且骨基質的礦化程度均能對骨骼的機械穩定性產生重大影響[15，16]。 除與礦化相關研究的明顯臨床關聯性之外，還有一個生物學問題需強調一下，即到目前為止，人們仍未真正弄清為何生理條件下的 ECM礦化僅限于骨骼之中。簡單地說，對于這個問題可能有兩種解釋： （1）僅成骨細胞、成牙本質細胞及肥大軟骨細胞能產生一些誘導 ECM礦化的因子，通過它們的作用，骨骼礦化才得以積極推進。 （2）僅非骨骼細胞型細胞產生阻止 ECM礦化的因子，通過它們的作用，病理性礦化才得以主動抑制，當抑制缺失時，病理性礦化發生。盡管在本書的幾個章節中反映出來的有關骨骼礦化的普遍觀點不太贊成主動機制，但有越來越多的證據支持第二種可能。 首先，鈣和磷酸的胞外濃度遠超出其溶度積幾個量級，因此，如依照磷酸鈣沉淀和礦物形成條件來看，所有胞外液均處于亞穩定溶液狀態[17]。其次，基于其在小鼠和（或）人中的功能失活發現，病理性礦化抑制劑的幾個編碼基因已被確定 [12-14，18，19]。再次，越來越多的證據表明，組織非特異性堿性磷酸酶是骨骼 ECM生理性礦化必需的少數幾個基因產物之一，通過去除焦磷酸鹽而發揮作用，此鹽是一種礦物形成抑制劑 [7，20，21]。然而，毫無疑問，生物極其復雜，仍有許多觀察與 ECM礦化的簡單概念不相適宜。因此從這一點上看，很值得對當前有關 ECM礦化的知識進行一番總結，并重點強調一些需未來實驗驗證才可以澄清的問題。 1.2 病理性礦化抑制劑 當前有關 ECM礦化觀點或許仍受 20年前兩個小鼠模型表型分析的影響，在模型小鼠中，兩個編碼 .-羧基谷氨酸（.-caboxyglutamate，Gla）的骨骼蛋白的基因被特異性敲除[18，22]。維生素 K依賴翻譯后修飾的 .-羧基谷氨酸殘基是廣為人知的凝血因子的一部分，它能使結合至帶有負電荷的磷脂表面的鈣量增加 [23]。 Gla殘基還發現于兩種骨骼 ECM蛋白——骨鈣蛋白（也稱骨 Gla蛋白）和基質 Gla蛋白（ matrix Gla protein，Mgp）中。骨鈣蛋白由成骨細胞特異性表達，是骨骼 ECM的一個主要成分，Mgp基因在生長板軟骨細胞中表達，血管平滑肌細胞也有表達[18]。兩種情況下，帶有負電荷的 Gla殘基可高親和地結合到羥基磷灰石上，使得骨鈣蛋白和基質 Gla蛋白成為 ECM生理性礦化的昀佳調節劑[24，25]。 然而，令人吃驚的是，缺乏骨鈣蛋白的小鼠并未表現出任何骨基質礦化缺陷癥狀，盡管其活動增強的成骨細胞導致了高骨量表型 [22]。相反， Mgp基因敲除小鼠則出現了生長板軟骨礦化缺陷，盡管 ECM礦化未曾減少，但礦化只擴展至前肥大區一帶[18]。此外，在脈管系統中，ECM礦化對于 Mgp的需求更為明顯。事實上，所有 Mgp基因敲除小鼠均死于 6～8周鼠齡期，其原因是主動脈破裂，其他一些大動脈也隨時間推移而完全鈣化 [18]。這些結果綜合起來則說明，當 Mgp出現于動脈管管壁及軟骨前肥大區 ECM中時，病理性礦化受到抑制。不僅小鼠如此，人也一樣，Mgp功能失活的 Keutel綜合征患者會出現類似的畸形表型 [26]。 與此同時，兩種骨骼 Gla蛋白的特點又通過幾個轉基因小鼠模型進行進一步比較[27]。當血管平滑肌細胞中的轉基因 Mgp重新表達時， Mgp基因敲除小鼠的鈣化血管得以恢復正常。然而，同樣方案實施于骨鈣蛋白，其表型則沒有絲毫變化。此外，成骨細胞骨鈣蛋白基因過表達對于骨基質礦化也無影響，但是，如果同樣情況出現在 Mgp上，其結果將是引發嚴重缺陷，即非骨礦化骨樣基質量增加 10倍以上[27]。這些結果表明，只有 Mgp對 ECM礦化有抑制影響，而不是骨鈣蛋白。另外，由于 Mgp為非骨骼 ECM成分，其于成骨細胞中的異位表達干擾了骨的礦化，由此可以得出，骨基質中礦化抑制劑（如 Mgp）的缺失是生理性礦化的一項前提條件。 動脈血管及軟骨前肥大區中 Mgp的重要性在于，其是**一個異位鈣化抑制必需特異基因產物的例子。另一有意義的例子是血清蛋白 .2-HS糖蛋白（.2-HS-glycoprotein，Ahsg），也稱胎球蛋白 A。如第 22章中討論的那樣， Ahsg是病理性礦化的一個系統抑制劑，當易鈣化小鼠 Ahsg基因敲除時，小鼠的幾種器官均出現嚴重的異位鈣化，如腎、肺和皮膚[19]。像 Mgp一樣， Ahsg對羥基磷灰石也高親和，且兩種蛋白質均為一種含鈣、磷的高分子量復合物的成分，這個復合物起初發現于經羥乙膦酸鹽（也稱依替膦酸鹽）處理過的大鼠血清中 [28]。體外研究表明，Ahsg以一種載脂蛋白參與磷脂溶解的方式發揮功能，其在與鈣、磷作用后形成一種可溶性膠體球[29]。 除上述例子外，事實上，另有遺傳方面證據證明，一些特異性抑制劑阻止了生理性礦化的發生，盡管其作用機制仍不明朗。例如，護骨因子（ osteoprotegerin， OPG）——一種腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor，TNF）受體樣分子——其作用是抑制骨的吸收，缺乏 OPG將引起小鼠動脈鈣化 [30]。相反，彈性假黃瘤病，一種先天性人類疾病，其特點是皮膚和血管漸進性鈣化，因 ATP結合跨膜蛋白 ABCC6缺乏引起，其作用機制仍不十分清楚 [13]。病理性礦化的另外兩個抑制劑是 Ank（ank，錨定蛋白）和 Enpp1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1），其缺乏可導致人、小鼠發生異位鈣化，作用機制是提高了胞外焦磷酸鹽（一種 ECM礦化抑制劑）的水平[14，31]，這將在后面部分詳細討論。如果不去理會作用機制，從上述壓倒性的遺傳證據中人們可得出一個明顯結論，即病理性 ECM礦化的阻止需要通過主動機制來完成，也就是說，需要一些特異性基因的表達。這一結論與鈣、磷胞外濃度遠超其溶度積的事實完全一致，這也意味著，從理論上講，任何一種器官均有發生鈣化的可能。 1.3 生理性礦化激活劑 與人及小鼠病理性礦化模型數量相比，生理性礦化必需基因的例子寥寥無幾。其中人們昀確定的例子是編碼維生素 D受體（vitamin D receptor，Vdr）、組織非特異性堿性磷酸酶（tissue non-specific alkaline phosphatase，Tnap）及稱為 Phex（phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidase on the X chromosome， X染色體內肽酶同源性磷酸鹽調節因子）的基因 [32-34]，見圖 1-1。奇怪的是，這些蛋白質均不是骨骼 ECM成分，且其中 2個基因 Vdr和 Tnap甚至不以骨骼特有的方式表達。這就引出一個問題，即它們是如何在骨骼 ECM礦化中發揮作用的？ 對于 Tnap和 Phex而言，其作用機制一直處于研究中，將在后面展開討論。相反， Vdr的骨骼礦化需求卻早有解釋，主要是基于小鼠 Vdr基因敲除模型分析。 圖 1-1 三個骨骼礦化缺陷樣品。左，Vdr缺陷小鼠未脫鈣脛骨切片；中，Phex缺陷 Hyp小鼠未脫鈣脛骨切片；右，Tnap缺陷低磷酸酶血癥患者骨活檢，切片 von Kossa/van Gieson染色。切片中的礦化基質 被染成黑色，非礦化基質（類骨質）染為紅色。三種基因缺陷均導致類骨質病理性富集。（彩圖請掃封底二維碼） Vdr基因敲除小鼠表現出了維生素 D依賴性佝僂病的所有特點，包括脫發——一種 Vdr基因變異失活患者的表征[35]。Vdr基因敲除小鼠除生長板鈣化這一明顯特點外，骨骼組織形態分析顯示其患有類骨質增多性疾病，即非礦化骨基質豐富[36]。為了對這種表型進行解釋，人們給模型小鼠投喂高鈣食物，則低鈣血癥的小鼠恢復正常。在小鼠和人中， Vdr基因缺失也能造成低鈣血癥。隨后，人們對這些非低鈣血癥的 Vdr基因敲除小鼠的組織及組織形態進行了分析，結果顯示，其軟骨及骨骼 ECM礦化無缺陷，且在骨形成及骨吸收參數方面也無任何變化[36]。因此，不像脫發那般，這類與 Vdr基因缺失關聯的礦化缺陷則可通過血鈣水平正常化而得以恢復。這也相應地表明， Vdr的主要生理功能與腸的鈣吸收有關，而非直接促進骨骼 ECM礦化。
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