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(精)河南古代醫家經驗輯
早期藥物開發(將候選藥物推向臨床)(中文翻譯版)(精) 版權信息
- ISBN：9787030724939
- 條形碼：9787030724939 ; 978-7-03-072493-9
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>
早期藥物開發(將候選藥物推向臨床)(中文翻譯版)(精) 內容簡介
本書從原料藥、藥物產品、藥代動力學與藥效學、毒理學及知識產權五個方面詳盡闡述了早期藥物開發所涉及的各個方面，具體內容包括原料藥工藝放大、雜質及質量控制、藥代動力學、GLP毒理學研究，以及候選藥物溶解度、晶型、鹽形和制劑等諸多關鍵要素。此外，本書還詳細論述了藥物合作研究、知識產權和保護的經驗及策略。本書作者大多具有大型跨國制藥公司的多年工作經驗，編寫中除了闡述原理，分享經驗外，還輔以生動形象的研究實例。 本書知識體系完備，內容通俗易懂，可作為醫藥院校師生、藥物研發領域從業者及投資者的參考書和實用指南。
早期藥物開發(將候選藥物推向臨床)(中文翻譯版)(精) 目錄
目錄
第1章 早期藥物開發：將候選化合物推向臨床 1
**部分 原料藥
第2章 原料藥早期工藝開發概述 9
2.1 引言 9
2.2 API工藝開發概述 9
2.3 從藥物發現到工藝開發的過渡 11
2.4 工藝開發的組織架構 13
2.5 工藝研發設備 19
2.6 總結 22
第3章 藥物發現向藥物開發的過渡 25
3.1 引言 25
3.2 1980年以前藥物發現向藥物開發的過渡 25
3.3 20世紀80年代藥物發現向藥物開發的過渡 27
3.4 20世紀90年代藥物發現向藥物開發的過渡 27
3.5 目前在BMS的實踐 33
3.6 在小型生物技術公司中的應用 36
3.7 在CRO中的應用 37
3.8 總結 38
第4章 原料藥成本：從藥物發現到早期開發 41
4.1 引言 41
4.2 研究階段 41
4.3 合成路線轉化和擴展的策略 43
4.4 原料因素 44
4.5 包括制備色譜法在內的替代路線和技術的持續評估 44
4.6 初始產品成本預測 46
4.7 產品成本與集中生產時間周期 47
4.8 合成路線的轉化和放大：策略選擇 47
4.9 準備產品成本估算 48
4.10 附加花費 54
4.11 長期考慮 57
4.12 總結 58
第5章 工藝開發新技術 61
5.1 引言 61
5.2 合成生物化學 63
5.3 化學催化 74
5.4 連續化學 84
5.5 總結 91
第6章 有關沃替西汀和早期藥物研發層面的思考 100
6.1 引言 100
6.2 沃替西汀的合成 101
6.3 沃替西汀的代謝產物 108
6.4 總結 113
第7章 HCV化療藥物4′-疊氮基-2′β-甲基-2′-脫氧胞嘧啶及其前藥的合成工藝開發 117
7.1 引言 117
7.2 （2′R）-2′-脫氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路線 121
7.3 脫水和碘疊氮化反應步驟 125
7.4 C-4′位官能化 125
7.5 API的合成 128
7.6 固態選擇 129
7.7 工藝安全 130
7.8 雜質研究策略 131
7.9 總結 133
第二部分 藥物產品
第8章 溶解性與滲透性及其相互作用 139
8.1 引言 139
8.2 溶解度 142
8.3 滲透性 146
8.4 溶解度-滲透性相互作用 151
8.5 總結 153
第9章 原料藥的固態性質 164
9.1 引言 164
9.2 非晶態和晶態：基本概念 165
9.3 原料藥的物理性質 173
9.4 總結 178
第10章 鹽和共晶的篩選 184
10.1 引言 184
10.2 篩選 185
10.3 鹽/共晶的選擇 195
10.4 放大 198
10.5 制劑注意事項 200
10.6 法規方面 205
10.7 案例研究 206
10.8 總結 207
第11章 降低粒徑：從微米級到納米級 217
11.1 粒徑的戰略計劃和風險管控 217
11.2 粒徑降低技術 218
11.3 粒徑分析 221
11.4 生物利用度和期望的粒徑 230
11.5 早期藥物開發中基于降低粒徑的制劑方法 233
11.6 上市藥物制成納米級晶體顆粒的優勢 235
11.7 納米級晶體顆粒的展望 237
11.8 總結 239
第12章 早期藥物開發——從候選藥物到臨床試驗 244
12.1 臨床前制劑的選擇 244
12.2 首次人體試驗的制劑選擇 250
12.3 總結 261
第13章 臨床前研究藥物納米混懸劑制備實用指南及體內案例研究 266
13.1 引言 266
13.2 根據化合物性質和研究類型選擇合適的制劑類型 268
13.3 微米混懸劑 270
13.4 納米混懸劑 271
13.5 制備方法 273
13.6 確定體內劑量和給藥途徑之前的其他表征和考慮因素 279
13.7 案例研究 281
13.8 總結 286
第三部分 藥代動力學與藥效學
第14章 藥代動力學和藥效學的推理整合及其在藥物發現中的重要性 293
14.1 引言 293
14.2 對靶點生物學的認識 295
14.3 濃度-響應關系和時間延遲 298
14.4 濃度和響應之間的實時差異 304
14.5 轉化背景和選項 308
14.6 跨學科交流 310
14.7 總結 314
第15章 人體藥代動力學和藥效學的預測 317
15.1 引言 317
15.2 人體藥代動力學預測 318
15.3 人體PK/PD預測 331
15.4 劑量預測 336
15.5 PK和PK/PD預測中不確定性的預估與傳輸 338
15.6 未來展望 338
第16章 小分子靶向抗癌藥物的轉化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制劑克唑替尼和勞拉替尼的案例研究 344
16.1 引言 344
16.2 腫瘤學的轉化藥理學 345
16.3 定量M&S方法 346
16.4 案例研究：克唑替尼 351
16.5 案例研究：勞拉替尼 359
16.6 總結 365
第17章 定量和轉化建模在藥物發現和早期開發決策中的應用 373
17.1 引言 373
17.2 神經科學：預測新靶點的臨床有效暴露量和劑量方案 376
17.3 糖尿病：利用平臺方法在臨床先導化合物和候補化合物之間進行雙向轉化和知識整合 379
17.4 抗菌藥：半機械轉化PK/PD模型用于指導藥物聯用臨床試驗中的*佳劑量選擇 384
17.5 抗炎：根據與競爭對手候選藥物的潛在差異性對比盡早制定決策 389
17.6 總結 390
第四部分 毒理學
第18章 臨床前毒理學評價 399
18.1 概述 399
18.2 結論 413
第19章 非臨床安全藥理學 421
19.1 引言 421
19.2 歷史背景 422
19.3 監管框架 422
19.4 在藥物發現和候選藥物選擇中的作用 423
19.5 首次人體研究的準備 425
19.6 從非臨床安全藥理學到臨床的轉化 432
19.7 未來方向和當前討論 433
19.8 總結 434
第20章 計算預測毒理學 438
20.1 引言 438
20.2 預測毒理學 439
20.3 預測建模 440
20.4 行業觀點 445
20.5 監管觀點 452
20.6 總結 454
第21章 先導優化中的基因毒性風險應對：PDE10A抑制劑案例研究 461
21.1 引言 461
21.2 先導化合物優化項目：尋找PDE10A抑制劑 462
21.3 基于轉錄分析的多重藥理作用捕獲 463
21.4 基于高內涵成像的獨立確認 464
21.5 基于體外微核試驗的轉錄特征驗證 468
21.6 數據的整合 469
21.7 潛在的構效關系假說 470
21.8 總結 471
第22章 藥物臨床前開發的安全性和DMPK特性的綜合優化：S1P1激動劑的研發歷程 478
22.1 S1P1激動劑先導化合物的優化方案簡介 478
22.2 盡早關注臨床前安全性 480
22.3 大鼠芳香烴受體激活情況的觀察 482
22.4 非嚙齒動物中的CYP 1A自身誘導 483
22.5 芳香烴受體的生物學特性及其功能簡介 484
22.6 AhR結合和CYP1A誘導在藥物研發中的注意事項 486
22.7 數據反饋：先導化合物優化中的戰略調整 487
22.8 反復實驗確定候選藥物分子 492
22.9 人體AhR激動劑試驗 494
22.10 通過S1P受體選擇性將心血管風險降至*低 495
22.11 劑量定位是先導化合物優化的重點 496
22.12 多個候選藥物的開發 497
22.13 總結 497
第23章 從TRAIL到ONC201：癌癥選擇性相關通路靶向藥物開發中安全性獲益的案例研究 502
23.1 引言：毒性是臨床試驗失敗的原因之一 502
23.2 在研究伊始即解決安全性問題：針對腫瘤特異性通路 502
23.3 *大限度提高療效并降低毒性 505
23.4 利用臨床前動物研究預測臨床表現 507
23.5 將體內、體外研究經驗應用于臨床試驗 509
23.6 總結 509
第五部分 知識產權
第24章 早期藥物開發相關的專利法 519
24.1 引言 519
24.2 專利保護概述 519
24.3 專利保護的要求 521
24.4 專利侵權 524
24.5 藥物研發概況 525
24.6 延長藥品的生命周期 526
24.7 總結 532
第25章 專利保護策略 534
25.1 專利保護的效益 534
25.2 可專利性的要求 535
25.3 專利組合的重要性 537
25.4 專利組合的規劃 539
25.5 專利申請的時間安排 543
25.6 專利申請的開展 545
25.7 通過其他申請擴大專利的覆蓋范圍 547
25.8 授權專利的修改 549
25.9 總結 551
第26章 知識產權：從仿制藥和創新藥的角度審視專利前景 552
26.1 引言 552
26.2 保護品牌藥物的市場獨占權 552
26.3 專利懸崖 555
26.4 專利挑戰（第Ⅳ段）問題 557
26.5 禁令 558
26.6 仿制藥公司的目標 561
26.7 創新藥公司采用的策略 562
26.8 仿制藥公司的策略 568
26.9 總結 571
第27章 藥物合作開發中的專利注意事項 573
27.1 引言 573
27.2 什么是知識產權 574
27.3 合作研究開展之前 576
27.4 合作研究結束后的相關問題及專利問題 589
27.5 合作關系終止（倒閉或關系破裂）591
27.6 總結 592
第1章 早期藥物開發：將候選化合物推向臨床 1
**部分 原料藥
第2章 原料藥早期工藝開發概述 9
2.1 引言 9
2.2 API工藝開發概述 9
2.3 從藥物發現到工藝開發的過渡 11
2.4 工藝開發的組織架構 13
2.5 工藝研發設備 19
2.6 總結 22
第3章 藥物發現向藥物開發的過渡 25
3.1 引言 25
3.2 1980年以前藥物發現向藥物開發的過渡 25
3.3 20世紀80年代藥物發現向藥物開發的過渡 27
3.4 20世紀90年代藥物發現向藥物開發的過渡 27
3.5 目前在BMS的實踐 33
3.6 在小型生物技術公司中的應用 36
3.7 在CRO中的應用 37
3.8 總結 38
第4章 原料藥成本：從藥物發現到早期開發 41
4.1 引言 41
4.2 研究階段 41
4.3 合成路線轉化和擴展的策略 43
4.4 原料因素 44
4.5 包括制備色譜法在內的替代路線和技術的持續評估 44
4.6 初始產品成本預測 46
4.7 產品成本與集中生產時間周期 47
4.8 合成路線的轉化和放大：策略選擇 47
4.9 準備產品成本估算 48
4.10 附加花費 54
4.11 長期考慮 57
4.12 總結 58
第5章 工藝開發新技術 61
5.1 引言 61
5.2 合成生物化學 63
5.3 化學催化 74
5.4 連續化學 84
5.5 總結 91
第6章 有關沃替西汀和早期藥物研發層面的思考 100
6.1 引言 100
6.2 沃替西汀的合成 101
6.3 沃替西汀的代謝產物 108
6.4 總結 113
第7章 HCV化療藥物4′-疊氮基-2′β-甲基-2′-脫氧胞嘧啶及其前藥的合成工藝開發 117
7.1 引言 117
7.2 （2′R）-2′-脫氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路線 121
7.3 脫水和碘疊氮化反應步驟 125
7.4 C-4′位官能化 125
7.5 API的合成 128
7.6 固態選擇 129
7.7 工藝安全 130
7.8 雜質研究策略 131
7.9 總結 133
第二部分 藥物產品
第8章 溶解性與滲透性及其相互作用 139
8.1 引言 139
8.2 溶解度 142
8.3 滲透性 146
8.4 溶解度-滲透性相互作用 151
8.5 總結 153
第9章 原料藥的固態性質 164
9.1 引言 164
9.2 非晶態和晶態：基本概念 165
9.3 原料藥的物理性質 173
9.4 總結 178
第10章 鹽和共晶的篩選 184
10.1 引言 184
10.2 篩選 185
10.3 鹽/共晶的選擇 195
10.4 放大 198
10.5 制劑注意事項 200
10.6 法規方面 205
10.7 案例研究 206
10.8 總結 207
第11章 降低粒徑：從微米級到納米級 217
11.1 粒徑的戰略計劃和風險管控 217
11.2 粒徑降低技術 218
11.3 粒徑分析 221
11.4 生物利用度和期望的粒徑 230
11.5 早期藥物開發中基于降低粒徑的制劑方法 233
11.6 上市藥物制成納米級晶體顆粒的優勢 235
11.7 納米級晶體顆粒的展望 237
11.8 總結 239
第12章 早期藥物開發——從候選藥物到臨床試驗 244
12.1 臨床前制劑的選擇 244
12.2 首次人體試驗的制劑選擇 250
12.3 總結 261
第13章 臨床前研究藥物納米混懸劑制備實用指南及體內案例研究 266
13.1 引言 266
13.2 根據化合物性質和研究類型選擇合適的制劑類型 268
13.3 微米混懸劑 270
13.4 納米混懸劑 271
13.5 制備方法 273
13.6 確定體內劑量和給藥途徑之前的其他表征和考慮因素 279
13.7 案例研究 281
13.8 總結 286
第三部分 藥代動力學與藥效學
第14章 藥代動力學和藥效學的推理整合及其在藥物發現中的重要性 293
14.1 引言 293
14.2 對靶點生物學的認識 295
14.3 濃度-響應關系和時間延遲 298
14.4 濃度和響應之間的實時差異 304
14.5 轉化背景和選項 308
14.6 跨學科交流 310
14.7 總結 314
第15章 人體藥代動力學和藥效學的預測 317
15.1 引言 317
15.2 人體藥代動力學預測 318
15.3 人體PK/PD預測 331
15.4 劑量預測 336
15.5 PK和PK/PD預測中不確定性的預估與傳輸 338
15.6 未來展望 338
第16章 小分子靶向抗癌藥物的轉化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制劑克唑替尼和勞拉替尼的案例研究 344
16.1 引言 344
16.2 腫瘤學的轉化藥理學 345
16.3 定量M&S方法 346
16.4 案例研究：克唑替尼 351
16.5 案例研究：勞拉替尼 359
16.6 總結 365
第17章 定量和轉化建模在藥物發現和早期開發決策中的應用 373
17.1 引言 373
17.2 神經科學：預測新靶點的臨床有效暴露量和劑量方案 376
17.3 糖尿病：利用平臺方法在臨床先導化合物和候補化合物之間進行雙向轉化和知識整合 379
17.4 抗菌藥：半機械轉化PK/PD模型用于指導藥物聯用臨床試驗中的*佳劑量選擇 384
17.5 抗炎：根據與競爭對手候選藥物的潛在差異性對比盡早制定決策 389
17.6 總結 390
第四部分 毒理學
第18章 臨床前毒理學評價 399
18.1 概述 399
18.2 結論 413
第19章 非臨床安全藥理學 421
19.1 引言 421
19.2 歷史背景 422
19.3 監管框架 422
19.4 在藥物發現和候選藥物選擇中的作用 423
19.5 首次人體研究的準備 425
19.6 從非臨床安全藥理學到臨床的轉化 432
19.7 未來方向和當前討論 433
19.8 總結 434
第20章 計算預測毒理學 438
20.1 引言 438
20.2 預測毒理學 439
20.3 預測建模 440
20.4 行業觀點 445
20.5 監管觀點 452
20.6 總結 454
第21章 先導優化中的基因毒性風險應對：PDE10A抑制劑案例研究 461
21.1 引言 461
21.2 先導化合物優化項目：尋找PDE10A抑制劑 462
21.3 基于轉錄分析的多重藥理作用捕獲 463
21.4 基于高內涵成像的獨立確認 464
21.5 基于體外微核試驗的轉錄特征驗證 468
21.6 數據的整合 469
21.7 潛在的構效關系假說 470
21.8 總結 471
第22章 藥物臨床前開發的安全性和DMPK特性的綜合優化：S1P1激動劑的研發歷程 478
22.1 S1P1激動劑先導化合物的優化方案簡介 478
22.2 盡早關注臨床前安全性 480
22.3 大鼠芳香烴受體激活情況的觀察 482
22.4 非嚙齒動物中的CYP 1A自身誘導 483
22.5 芳香烴受體的生物學特性及其功能簡介 484
22.6 AhR結合和CYP1A誘導在藥物研發中的注意事項 486
22.7 數據反饋：先導化合物優化中的戰略調整 487
22.8 反復實驗確定候選藥物分子 492
22.9 人體AhR激動劑試驗 494
22.10 通過S1P受體選擇性將心血管風險降至*低 495
22.11 劑量定位是先導化合物優化的重點 496
22.12 多個候選藥物的開發 497
22.13 總結 497
第23章 從TRAIL到ONC201：癌癥選擇性相關通路靶向藥物開發中安全性獲益的案例研究 502
23.1 引言：毒性是臨床試驗失敗的原因之一 502
23.2 在研究伊始即解決安全性問題：針對腫瘤特異性通路 502
23.3 *大限度提高療效并降低毒性 505
23.4 利用臨床前動物研究預測臨床表現 507
23.5 將體內、體外研究經驗應用于臨床試驗 509
23.6 總結 509
第五部分 知識產權
第24章 早期藥物開發相關的專利法 519
24.1 引言 519
24.2 專利保護概述 519
24.3 專利保護的要求 521
24.4 專利侵權 524
24.5 藥物研發概況 525
24.6 延長藥品的生命周期 526
24.7 總結 532
第25章 專利保護策略 534
25.1 專利保護的效益 534
25.2 可專利性的要求 535
25.3 專利組合的重要性 537
25.4 專利組合的規劃 539
25.5 專利申請的時間安排 543
25.6 專利申請的開展 545
25.7 通過其他申請擴大專利的覆蓋范圍 547
25.8 授權專利的修改 549
25.9 總結 551
第26章 知識產權：從仿制藥和創新藥的角度審視專利前景 552
26.1 引言 552
26.2 保護品牌藥物的市場獨占權 552
26.3 專利懸崖 555
26.4 專利挑戰（第Ⅳ段）問題 557
26.5 禁令 558
26.6 仿制藥公司的目標 561
26.7 創新藥公司采用的策略 562
26.8 仿制藥公司的策略 568
26.9 總結 571
第27章 藥物合作開發中的專利注意事項 573
27.1 引言 573
27.2 什么是知識產權 574
27.3 合作研究開展之前 576
27.4 合作研究結束后的相關問題及專利問題 589
27.5 合作關系終止（倒閉或關系破裂）591
27.6 總結 592
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早期藥物開發(將候選藥物推向臨床)(中文翻譯版)(精) 節選
第1章 早期藥物開發：將候選化合物推向臨床 藥物發現與開發是一段引人入勝的歷程，也是一個極具挑戰和多學科融合的過程。這一過程基于治療性干預的理念，經過合理的設計、評估和醫學轉化，*終可研發出造福整個社會的藥物。顧名思義，藥物發現與開發主要由兩個階段組成：初始的藥物發現階段和后期的藥物開發階段。這兩個階段在研究領域、所面臨挑戰和研究方法等方面截然不同。舉例而言，藥物發現通常是在實驗室中采用分離或近似的系統（如重組蛋白、細胞、動物）而開展的，而藥物開發則是在涉及人類受試者及其全部病理、生理學復雜性的醫院中開展臨床試驗。盡管有所區別，但藥物發現與開發必須集成到一個連貫的有機整體之中，才能保證藥物的成功研發。因此，研究人員需投入大量的精力，不斷進行思考和優化，以確保這一整合過程的科學性、邏輯性和組織性 [1-4]。 過去，藥物發現部門僅負責藥物的發現過程，通過借助早期的觀察和實驗發現一個“臨床前候選化合物”（preclinical candidate）。至此，藥物發現研究人員的工作已經完成。隨后，他們將化合物“丟給”負責藥物臨床開發的部門進行后續開發。雖然這一情形并不是遙遠的記憶，但值得慶幸的是，這已成為歷史。將藥物發現階段相關的研究目標和結果與藥物開發階段和商業可行性相關的臨床藥物相匹配，并非總是那么輕而易舉，尤其是對于藥物研究的新領域而言，新的治療假說只是推測性的，并未經過臨床驗證。然而，對實踐應用的共同理解和相關的知識產權對于研究團隊和組織機構而言是至關重要的，對于成功的藥物研發也是必不可少的。 目前，已經開發了相關的概念性工具用于支撐藥物發現和開發流程的原始定義。而且，隨著藥物研發計劃的發展，這一流程會不斷得到強化，并提供實用的框架結構 [5， 6]。毋庸置疑，早期的藥物開發往往是通過選擇一個或多個能滿足初始定義特征的化合物，以實現藥物發現和臨床要求之間的一致性，并將藥物研發逐步推向臨床研究階段。 在先導化合物的優化過程中，所謂目標產品特性（target product profile，TPP）[7]的定義會對研發過程產生至關重要的影響。例如，通過化合物的合理設計滿足 TPP的既定標準，以及設計合適的篩選級聯以*大限度地提高基于 TPP關鍵參數的循環測試次數。對于 TPP的某些關鍵特性，如毒理學風險、預測的人體用藥劑量及藥物特性，一般都是在早期藥物開發階段首次進行有效且實用的評估。因此， TPP的定義和合理性在整個藥物發現 -開發價值鏈中具有極為重要的影響，其決定了首先合成哪些化合物，選擇哪些化合物用于臨床開發，以及*終哪些化合物能獲得成功。 本書主要圍繞 TPP展開介紹，以突出其作為早期藥物開發“指南針”的重要性。本書將候選化合物（其中某一個可能成為新藥）的相關內容設置在開篇位置，因為與 TPP相關的實驗（無論使用何種測試模型和篩選技術）都是圍繞化合物本身的固有性質展開的，而這些性質其實在化合物*初設計時已成定局。本書希望從以下三個主要方面對讀者有所啟示：①在臨床前研究和期望的臨床結果之間獲得清晰的“視野”；②理解相關研究所得數據的可變性、不確定性、適用范圍及其使用策略和方法；③對不同的數據和學科進行合理的整合。作為 TPP定義和實現過程的一部分，早期藥物開發科學家需要不斷地思考和討論這三個要素。以上三個要素提供了一種基于證據的方法來定義和精煉 TPP，對選擇滿足 TPP要求且*具前景的化合物提供有力的幫助。 構成 TPP的參數本身往往比 TPP參數的特定目標數值更為重要。為了強調這一概念，表 1.1列舉了一個具體的 TPP示例。從定義上而言， TPP是根據項目和時間而定的，應將其視為一個動態的文檔。項目團隊應努力盡可能早地定義 TPP。隨著獲得的實驗數據逐漸豐富，需要對 TPP進行重新定義以對其進行不斷完善。通常是在確定了藥理學有效性或早期毒性信號后，或需要應對外部因素（如競爭對手或臨床試驗的研究結果）時，對 TPP進行定義。同樣，即使在同一個項目中，候選化合物的 TPP也很可能與“臨床先行者”的 TPP有所不同。在先導化合物優化、早期藥物開發和臨床開發過程中收集到的其他關鍵信息和相關性質也應被納入修訂后的 TPP中。 表1.1 以 TPP作為早期藥物開發必需工具示例 當考量 TPP對早期藥物開發的重要性時，研究人員會驚訝地發現，其所有參數充其量不過是臨床治療的替代數據，每個參數都是基于所使用的基礎數據和方法，具有明顯的不確定性和可變性。盡管在基于動物數據預測人體藥代動力學性質方面已取得了重要的進展，但由于人體吸收、代謝和排泄的內在變異性，特別是對于那些低中度生物利用度化合物，Ⅰ期臨床試驗的藥代動力學研究存在很大的可變空間 [9]。 在預測藥理學效能和毒性時，當前所能獲得的臨床統計數據甚至難以差強人意，失敗的主要原因值得研究人員反思。盡管我們可以使用經過人體驗證的生物標志物，且既定目標的遺傳學證據也有助于降低相關風險，但我們可預測的臨床結果仍十分有限 [10-12]。此外，不能孤立地處理各項 TPP參數，而應將其緊密地聯系在一起。 TPP參數的有機整合可以提供有臨床價值的評估數值，如起始劑量、給藥頻率和治療窗（therapeutic window），但這種整合也在藥物開發的早期階段增加了問題的復雜性和不確定性。在此前提下，早期藥物開發是藥物發現與開發過程中多學科交叉影響*大的階段。為了成功整合來自藥物化學、化學工藝、藥理學、毒理學和藥劑學等學科的科學數據，要求學科專家以團隊的形式無縫協作，了解彼此的領域，有能力質疑并相互支持。預測和解決 TPP相關問題，掌握 TPP參數之間的相互依賴性，以及制定可行計劃和時間表的能力，對于成功獲得高質量的科學數據和治療試驗的有效性十分重要。 本書**部分介紹了有關制備足量化合物的實際考慮，以根據 TPP指南對其進行評估。第1章至第3章介紹了放大和生產足夠原料藥的關鍵策略、財務、計劃和組織方面的相關內容，以保證基于 TPP的選擇過程和初始臨床開發活動的有序進行。第4章討論了如何整合新的化學方法和技術，以縮短與原料藥供給相關的時間線，以及如何提高化合物結構的復雜性，以滿足對原料藥分化的持續驅動，并*大限度地降低制造過程對環境的影響。*后兩章描述了使原料藥的化學合成和生產工作能夠滿足早期藥物開發目標的真實案例，這些案例巧妙地整合了先前討論的各種要素。 盡管原料藥與 TPP有關的大多數特性是其化學結構所固有的，但是在將原料藥設計成給定藥物的過程中，仍可以顯著優化或改善化合物的某些性質。本書第二部分詳細介紹了符合 TPP和可開發性標準的藥品的制備、評估和選擇。溶解度和滲透性是原料藥的兩個基本參數，可根據生物藥劑學分類系統（biopharmaceutics classification system，BCS）框架對原料藥進行分類 [13]。這兩個參數對化合物的藥效和毒理學研究，以及關鍵早期藥物開發實驗中的暴露量具有重大的影響。將原料藥工程化為藥物產品涉及多種技術，而其中的大多數技術都旨在對溶解度和滲透性這兩個基本參數進行合理地調整。本書該部分分別介紹了固態性質的實驗表征、（共）晶和鹽型的選擇，以及如何借助傳統的制劑方法成功開發藥品。此外，該部分還討論了物理狀態操作（如粒徑和納米分散）的優勢，同時列舉了有關晚期先導化合物優化和早期藥物開發項目的具體實例，以說明某些特例（ad hoc）藥物研發的靈活性。 本書第三部分介紹了早期藥物開發的兩大基石：藥代動力學（pharmacokinetics， PK）和藥效學（pharmacodynamics，PD）研究。此部分并沒有分列兩個章來逐一展開介紹，而是將 PK/PD架構的相關內容整合，并對相關指導原則進行總體介紹。這些指南不僅包括基本的 PK/PD原則和策略，還涉及其有效實施所必需的整體思維和跨學科實踐。該部分還設立專門的一章全面介紹人體 PK/PD關系的預測，并著眼于滿足 TPP和臨床參數，以及與所采用方法和可用數據相關的重要適用性、不確定性和轉化醫學風險要素。所列舉的案例研究進一步證實了 PK/PD范例的實用性，并闡述了 PK/ PD研究設計、化合物選擇及合成、 TPP定義，以及對照化合物基準測試中的一些實際應用。 本書第四部分介紹了毒理學的相關內容，這也是早期藥物開發過程中需要解決的關鍵問題。作為 TPP的關鍵內容，該部分首先討論了與當前合理、有效的工業標準一致的策略和方法。與之前的 PK/PD章節保持一致，該部分還提出了相關的定量和綜合方法，以評估整個早期藥物開發過程中的毒理學風險。此外，該部分還討論了各種方法的優勢和局限性。安全藥理學研究是一種補充性研究，并且依賴于基于有效性的研究，以便通過毒物動力學（toxicokinetic）/毒效學（toxicodynamic）（TK / TD）方法界定藥物的安全界限。對于可預測毒理學性質的計算機預測方法，需根據其適用范圍和預測能力開展調查和研究。由于毒理學終點的精確預測較為困難，該部分列舉了一些真實的風險評估和改善的實例，以突出所選擇方法的多樣性。 本書第五部分通過對知識產權（intellectual property，IP）事項和要求的介紹，完善了本書以 TPP為中心的主題。在對與早期藥物開發有關的專利法進行綜述之后，本書討論了專利保護的策略及其對充分保護特定發明的影響和意義。隨后，該部分提出了與藥物發現和開發環境*新變化相一致的另外兩種觀點。首先，詳細介紹了與仿制藥開發相關的知識產權挑戰和機遇，以及開發首創（first-in-class）或同類*佳（best-in-class）藥物對公司的影響。同時，詳細闡述了仿制藥公司的驅動因素和知識產權策略，以幫助創新機構評估其自身的知識產權戰略。其次，討論了藥物研發的企業合作。藥物開發的協作已越來越普遍，這也給知識產權的復雜性及相關后果帶來了更多的挑戰，因此必須評估相關的注意事項。 早期藥物開發中需要考量的另一個重要因素是項目運營所處的監管環境。盡管本書未對監管機構和相關實踐展開詳細討論，但在每一部分和每一章節中均盡可能介紹了在特定過程中需要考慮的基本監管原則。監管原則對于基于毒理學的評估尤為重要，因為每種新藥都可能會給患者帶來安全隱患，必須經過嚴格的監管。因此，本書第四部分各章節列舉了國際協調會議（International Conference on Harmonisation，ICH）的相關指南，并提供原始資料鏈接，以幫助讀者了解和解決相關法規問題。該部分特別強調的是法規討論的框架，而不是需要提供的數據清單。每個開發項目都必須獲得一個支持其開發目的的數據包（與標準化程序相對），以便與監管機構進行討論、談判和達成協議。需要特別指出的是，這與監管機構的早期討論至關重要，因為彼此間可以相互明確其中可接受和不可接受的風險，同時幫助監管機構熟悉新的科學方法和治療方法，并幫助項目團隊集中資源和精力來解決就監管角度而言*為關鍵的問題。 本書介紹的許多原則和研究工作的整合與統一，是成功進行早期藥物開發的前提。每個項目都面臨著達到競爭性要求的挑戰，同時還要考慮到相關的數據可變性、風險性和不確定性。因此，早期藥物開發科學家需要設計出可有效降低風險的*佳可行研究方案。也只有對既定計劃所特有的優勢和局限性達成共識，才能行之有效地執行，并基于研究結果進行靈活的應對和調整。在醫療需求未得到滿足、臨床研究花費越來越大，且患者安全性問題日益嚴峻的大背景下，早期藥物開發已成為通向成功*關鍵的大門。 （白仁仁譯） 作者信息 法布里齊奧 喬達內托（Fabrizio Giordanetto）美國肖 D. E. 研究（D. E. Shaw Research）公司，藥物化學部 參考文獻 1 Kennedy， T. (1997). Managing the drug discov
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