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腫瘤液體活檢(中文翻譯版) 版權信息
- ISBN：9787030723772
- 條形碼：9787030723772 ; 978-7-03-072377-2
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>>
腫瘤液體活檢(中文翻譯版) 內容簡介
液體活檢是指采用體液標本而開展的分子診斷，其中尤以血液標本應用*為廣泛，能夠更好地反映腫瘤的時空異質性，指導患者的個體化治療。近年來，隨著相應檢測技術的不斷優化和改進，液體活檢已經逐漸開始從實驗室走向常規應用，為臨床診療工作帶來了長足的進步。本書從CTC、ctDNA、ctRNA與外泌體以及生物信息學四個方面對液體活檢的近期新進展做了系統介紹，涉及的內容包括液體活檢相關材料的形成機制和生物學特征、對應檢測技術的原理及其應用過程中的注意事項、臨床應用的現有證據及未來的前景和展望等。 本書可以作為腫瘤相關科室的醫生及實驗室工作人員的推薦讀物，同時也適合從事腫瘤相關藥物及診斷試劑研發、生產與銷售等工作的企業人員閱讀和使用。
腫瘤液體活檢(中文翻譯版) 目錄
目錄
第1篇 循環腫瘤細胞（CTC）
第1章 腫瘤細胞釋放到循環系統中的病理生理學和循環腫瘤細胞的特征 3
第2章 循環腫瘤細胞富集技術 24
第3章 循環腫瘤細胞遺傳分析 54
第4章 采用基于RNA的數字評分進行循環腫瘤細胞的定量分析 74
第5章 循環腫瘤細胞的高通量成像和生物信息學分析 85
第6章 肺癌中的循環腫瘤細胞 101
第7章 乳腺癌中的循環腫瘤細胞 121
第8章 循環腫瘤細胞在乳腺癌中的臨床應用 138
第2篇 循環腫瘤DNA（ctDNA）
第9章 ctDNA釋放到循環系統中的病理生理學及其特征：對于臨床應用來說什么是重要的 153
第10章 ctDNA的富集和分析 169
第11章 通過ctDNA分型了解腫瘤的異質性和克隆進化 196
第12章 綜述ctDNA和乳腺癌 214
第13章 結直腸癌治療中的游離DNA 235
第14章 采用ctDNA進行動態的治療分層管理 244
第3篇 循環腫瘤RNA（ctRNA）與外泌體
第15章 循環miRNA作為癌癥的標志物 257
第16章 循環miRNA作為肺癌的潛在生物標志物 278
第17章 細胞外囊泡：近期的技術進展及癌癥液體活檢的前景 297
第4篇 生物信息學
第18章 對液體活檢中所獲得的DNA和RNA測序數據進行計算分析 325
第1篇 循環腫瘤細胞（CTC）
第1章 腫瘤細胞釋放到循環系統中的病理生理學和循環腫瘤細胞的特征 3
第2章 循環腫瘤細胞富集技術 24
第3章 循環腫瘤細胞遺傳分析 54
第4章 采用基于RNA的數字評分進行循環腫瘤細胞的定量分析 74
第5章 循環腫瘤細胞的高通量成像和生物信息學分析 85
第6章 肺癌中的循環腫瘤細胞 101
第7章 乳腺癌中的循環腫瘤細胞 121
第8章 循環腫瘤細胞在乳腺癌中的臨床應用 138
第2篇 循環腫瘤DNA（ctDNA）
第9章 ctDNA釋放到循環系統中的病理生理學及其特征：對于臨床應用來說什么是重要的 153
第10章 ctDNA的富集和分析 169
第11章 通過ctDNA分型了解腫瘤的異質性和克隆進化 196
第12章 綜述ctDNA和乳腺癌 214
第13章 結直腸癌治療中的游離DNA 235
第14章 采用ctDNA進行動態的治療分層管理 244
第3篇 循環腫瘤RNA（ctRNA）與外泌體
第15章 循環miRNA作為癌癥的標志物 257
第16章 循環miRNA作為肺癌的潛在生物標志物 278
第17章 細胞外囊泡：近期的技術進展及癌癥液體活檢的前景 297
第4篇 生物信息學
第18章 對液體活檢中所獲得的DNA和RNA測序數據進行計算分析 325
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腫瘤液體活檢(中文翻譯版) 節選
第1篇 循環腫瘤細胞（CTC） 第1章 腫瘤細胞釋放到循環系統中的病理生理學和循環腫瘤細胞的特征 Tilman Todenh?fer，Klaus Pantel，Arnulf Stenzl，Stefan Werner 傳統的轉移進展模型假設形成遠處轉移的能力是由原發腫瘤中細胞的隨機突變所驅動的。在克隆性擴增及在第二轉移部位被選擇之前，這些突變一直很少見（Fidler & Kripke，1977）。然而新的模型提出，轉移是原發腫瘤發展的一種延伸，并不是一個具有特征性突變決定因素的獨*步驟（Vanharanta & Massague，2013）。原發腫瘤內部的克隆異質性依然是選擇轉移性腫瘤細胞的一個來源，來自于原發及第二轉移部位的循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）自身會攜帶與腫瘤進展和癌癥治療相關的分子特征的重要信息。因此，在癌癥患者的血液中分析CTC的液體活檢概念具有非常重要的價值，因為這些細胞是在轉移的形成中具有生物學功能的生物標志物，對其進行分析將有可能揭示癌癥進展和癌癥治療相關的關鍵機制（Alix-Panabieres & Pantel，2016）。轉移的形成是一個生物級聯過程，在不同的癌癥類型之間具有高度的動態和動力學差異。這個轉移級聯過程由幾個隨機事件組成，包括活化細胞的遷移、局部侵襲、腫瘤細胞內滲進入血管、散播、在第二轉移部位和原發部位被捕獲、外滲到遠端部位、定殖、植入遠端部位，*終形成臨床可檢測到的轉移（Vanharanta & Massague，2013）。在多數情況下，上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被認為是腫瘤細胞釋放入血流并在其中散播的重要步驟。此外，具有干細胞樣特征的腫瘤細胞也被認為是腫瘤進展和遠端部位定殖的重要推動力。由于EMT和干細胞特征都被認為是與轉移進展相關，研究人員提出了CTC分析的各種標志物用于評價這些特征（Werner et al.，2017）。CTC的相應特征不僅有助于對晚期腫瘤分子改變的認識，也有助于對轉移風險的預測（Alix-Panabieres & Pantel，2016）。 1.1 上皮間質轉化在腫瘤細胞釋放中的作用 應用臨床前模型的不同研究均顯示，EMT是實體瘤發展過程中的一個核心步驟（De Craene & Berx，2013）。腫瘤細胞從原發灶的散播包括細胞侵襲進入血管并且需要細胞分化表型的改變，如能動性增強和細胞骨架的改變（Thiery，2002）。這些改變使得腫瘤細胞能夠侵入小的血管壁并進入血液循環。這一過程是腫瘤細胞散播和轉移進程的**步，也是必不可少的步驟（Joosse et al.，2015；Schilling et al.，2012）。一旦腫瘤細胞進入血流之中，它們就能夠移動到遠端的器官，如骨髓（Mohme et al.，2017；Todenhofer et al.，2015）。在遠端部位滲出血管之后，腫瘤細胞可以直接形成轉移灶，或者轉換為一種被稱為“腫瘤細胞休眠”的潛伏狀態，這被認為是延時轉移增殖的基礎（Uhr & Pantel，2011）。但是，腫瘤細胞休眠和轉移形成的內在分子機制目前并未被充分闡明，仍處在有待深入研究之中。然而，在這個關鍵點上采取治療干預將會有巨大的潛力，可以用于抑制腫瘤細胞的進展并且更為有效地治療患者（Uhr & Pantel，2011）。在腫瘤細胞起始散播時，研究人員已經證明了一些環境因素及幾種相關蛋白顯著促進了原發實體腫瘤中細胞的EMT。這些環境因素包含生理應力[LC2]和機械應力，如缺氧和輻射（Cannito et al.，2008）。在缺氧條件下，腫瘤細胞上調轉錄因子如缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF1α），這是細胞應對低氧水平的一種重要蛋白（Ye et al.，2016）。HIF1α可上調各種基因的表達，包括涉及EMT的基因，如N-鈣黏蛋白和波形蛋白的基因。研究推測，缺氧誘發EMT從而導致了腫瘤細胞對治療的抵抗（Marie-Egyptienne et al.，2013）。有意思的是，針對腫瘤細胞的機械應力如穿刺活檢，也有可能會誘導EMT，因為EMT標志物顯示上調，這些標志物可能參與了腫瘤細胞散播的過程（Mathenge et al.，2014）。然而，CTC中EMT的生物學功能仍然沒有被充分闡釋。截至目前，研究認為所有從原發腫瘤散播的腫瘤細胞在侵襲血管或血液循環移動的過程中確實都必須經歷EMT過程的證據還是比較滯后。而且，還沒有臨床前模型可以令人信服地證實，EMT是上皮腫瘤細胞開始散播和轉變為CTC的必要步驟。此外，對CTC間質特征的臨床相關性也不清楚，盡管近期有證據提示具有間質特征的CTC的出現與侵襲性疾病有關（Krawczyk et al.，2014）。EMT的生物學進程與干細胞特征的檢測密切相關（Barriere et al.，2014）。癌癥干細胞（cancer stem cell，CSC）是一個獨*的腫瘤細胞亞群，具有自我更新和增殖的潛能，因此被認為是腫瘤生長的主要推動力（Pardal et al.，2003）。特異靶向干細胞樣腫瘤細胞的概念已經成為癌癥治療的一個重要目標（Yoshida & Saya，2016）。此概念進一步提示，具有無限潛能進行自我更新和復制的腫瘤干細胞組成了CTC中有能力形成遠處轉移的唯一亞群（Kreso & Dick，2014）。因此，在闡述CTC的臨床作用時，鑒別具有干細胞樣特征的CTC被認為與其臨床作用具有高度相關性（Yang et al.，2015）。迄今為止，這些細胞的確切分子特征仍未被充分了解。有必要研發新的技術平臺對干細胞樣CTC進行富集和分子分析。這些平臺應該包括體外檢測及CTC的培養，用以評價腫瘤干細胞的關鍵特征。截至目前，很多研究所采用的多數分析方法并不能夠評價所培養的CTC的復制和自我更新情況，這限制了對干細胞主要特征的評估（Alix-Panabieres et al.，2016）。 1.2 癌癥干細胞在轉移進程中的作用 如前所述，CTC的EMT特征與干細胞特征密切相關，被認為是轉移進程中的重要步驟。在良性組織中，干細胞是一種罕見的、增殖緩慢的細胞類型，具有特殊的生物學特征，其中它們能夠自我更新和分化成不同細胞類型的能力尤為重要。總的來講，這些特征使得干細胞能夠*終經歷大量的增殖，同時保持一種未分化的、具有可塑性的細胞狀態，這可以幫助維持組織的動態平衡（Clevers，2011）。惡性轉化和腫瘤進展的傳統多重步驟模型都假設有一個長壽的前體細胞參與了癌癥的形成，其中基礎遺傳改變的累積推動了向惡性的轉化（Fearon & Vogelstein，1990）。癌癥干細胞（CSC）模型的核心點是腫瘤可能只是由一個具有干細胞樣特征的腫瘤細胞亞群推動的。換言之，實體腫瘤可能包含具有功能異質性的細胞，只由其中的一個細胞亞群負責腫瘤的維持和進展（Clevers，2011）。由于實體瘤中表達間質標志物的細胞也經常被歸類為CSC，因此有學者提出，在腫瘤的進展過程中可以通過EMT而獲得高度相關的干細胞樣表型，尤其是那些與轉移進程有關的特征，如侵襲和移動能力的增強，這也是CSC的特征（Singh & Settleman，2010）。因此，轉移性癌細胞（它們可能已經獲得了上皮-間質的可塑性）可能會擁有CSC的表型。CSC的概念認為，將CSC作為CTC中具有生物學和治療相關性的亞群進行檢測和分類具有重要的意義。首先，關于嚴重臨床問題的評估（如治療耐受和腫瘤復發），CSC模型可以提示重要的結果。化療和放療被廣泛應用于各種類型癌癥患者的治療，這些治療手段的主要目的是消除快速細胞周期循環和增殖的細胞。作為腫瘤形成和轉移進程的潛在關鍵因素，CSC被認為具有較低的增殖活性。因此，CSC通常可以在這些治療之中存活下來，在撤去化療之后重新開始細胞周期循環，從而在某個臨床條件下造成腫瘤的復發（Mitra et al.，2015）。在這個背景下，CSC模型可以令人信服地解釋為何少數非細胞周期循環的腫瘤細胞能夠在治療結束之后導致腫瘤的復發，這幾乎是實體瘤不可避免的治療結局。出于該原因，在整個CTC群體之中對潛在的CSC亞群進行檢測和分類將會提供有關治療效果和出現治療耐受的有用信息，這可以提供更具信息量的方法[LC3]，以便更有效地治療癌癥患者。CSC模型的第二個意義是指干細胞樣的細胞在轉移形成中的作用。在遠端部位的轉移增殖是導致實體腫瘤癌癥相關死亡的*主要原因。從原發灶釋放出來的單個腫瘤細胞是在遠端部位形成第二病灶的潛在“新種子”（Braun et al.，2005；Werner & Pantel，2017）。相反，轉移的進程是一個非常低效的步驟，在血液樣本中檢測到CTC并不能夠肯定地提示患者正在遭受二次轉移。然而，簡單的CTC計數是實體腫瘤（如乳腺癌）患者復發的良好預測因子（Rack et al.，2014）。這提示患者血液中CTC的檢測確實與微小轉移的臨床癥狀有關，或者至少與第二器官中散播的腫瘤細胞有關。然而，轉移增殖的能力是癌癥進展的瓶頸。相應的，在整個CTC群體之中只有一小部分腫瘤細胞能夠在遠端部位成功地形成明顯的轉移灶（Coumans et al.，2013）。因此，有學者推測轉移起源于一個少見的CTC亞群，它們可能具有干細胞樣的特征。這些所謂的轉移起始細胞（metastasis-initiating cell，MIC）被認為是整個CTC群體之中*為危險的亞群，它們具有自我更新、多潛能和起始轉移的能力（Celia-Terrassa & Kang，2016）。因此，在患者血樣的整個CTC群體中對推測的MIC進行檢測和后續的分型將有助于預測哪些患者*有可能發生遠處轉移，也能夠分析轉移形成背后的生物學機制。*后，腫瘤休眠是與CSC假說有關的另外一個難于處理的臨床現象，它被定義為癌癥患者從原發腫瘤切除到后續出現遠處復發的一段非常長的潛伏期，如果不是因為復發，該患者會被認為不再患癌（Uhr & Pantel，2011）。例如，在乳腺癌中，臨床觀察發現有很大比例的癌癥幸存者會攜帶殘余癌細胞生存很多年，但是在其一生中都保持著臨床無癌的狀態，因為這些殘余的細胞一直保持休眠的狀態（Karrison et al.，1999）。有學者進一步假設，在這里也有緩慢細胞周期循環甚或休眠的CSC作為延遲轉移增殖的“種子”（Uhr & Pantel，2011）。因此，釋放到血液循環系統中的CTC可能含有一個干細胞樣細胞的小亞群，它們被困在第二器官并且很多年都會維持一種休眠的狀態。之后，根據相應的環境因素，這些前體細胞或只是它們其中的一小部分可以重啟細胞周期，在第二器官部位形成微轉移或宏轉移（Uhr & Pantel，2011）。有意思的是，在臨床前模型中已經證實，在癌癥進展過程中，到達第二器官的單個CTC能夠占據已有的干細胞龕，這是一個特殊的微環境，能夠在生理條件下調節其內干細胞的細胞分化和細胞周期的啟動。在干細胞龕中，散播的腫瘤細胞必須保存起來，經受住有害的環境而存活下來。越來越多來自功能研究的證據提示，為了能夠在干細胞龕中持續存在，這些散播的腫瘤細胞必須形成干細胞樣的特征（Lander et al.，2012）。一旦它們在干細胞龕中定居下來，它們就不會只是依賴細胞的內在事件，而是依賴微環境來控制其休眠狀態，以及維持增殖的活性和細胞的適應性。因此，有學者認為維持CSC表型的信號通路是新型治療策略的誘人靶點。能夠抑制休眠細胞與干細胞龕之間進行相互作用的物質，可以使這些細胞對化療敏感（Lander et al.，2012）。總的來說，這些CSC的假說為癌癥治療和腫瘤診斷提供了重要的建議
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