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藥代動力學的藥物相互作用 版權(quán)信息
- ISBN：9787030693969
- 條形碼：9787030693969 ; 978-7-03-069396-9
- 裝幀：一般膠版紙
- 冊數(shù)：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>>
藥代動力學的藥物相互作用 內(nèi)容簡介
本書重點論述基于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體抑制/誘導的藥物相互作用預測模型，結(jié)合臨床案例分析藥代動力學藥物相互作用的臨床意義。全書14章包括：概述，藥物代謝及其代謝酶，藥物的轉(zhuǎn)運，藥物外排轉(zhuǎn)運體，藥物攝取轉(zhuǎn)運體，常用研究藥物轉(zhuǎn)運體方法，藥物代謝抑制，藥物代謝誘導，藥代動力學藥物相互作用測模型，轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用及其臨床意義，代謝酶介導的藥物相互作用及其臨床意義，植物藥（包括中藥）與化學藥物藥物相互作用及其臨床意義，食物-藥物藥物相互作用及其臨床意義以及創(chuàng)新藥物藥物相互作用研究等。
藥代動力學的藥物相互作用 目錄
目錄
**章藥代動力學的藥物相互作用概述1
**節(jié)藥代動力學在藥物研發(fā)和臨床藥物治療學中的作用與地位1
一、 在臨床藥物治療學中的應(yīng)用2
二、 在基礎(chǔ)藥理學中的應(yīng)用3
三、 在藥劑學中的應(yīng)用3
四、 在藥物合成與新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用3
第二節(jié)參與藥物體內(nèi)過程的主要代謝酶和轉(zhuǎn)運體4
一、 藥物轉(zhuǎn)運體4
二、 體內(nèi)藥物代謝酶6
三、 藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟7
第三節(jié)藥代動力學的藥物相互作用研究及其臨床意義9
第二章藥物代謝及其代謝酶15
**節(jié)藥物代謝及其代謝酶概述15
一、 藥物氧化反應(yīng)及其代謝酶16
二、 藥物還原代謝及其代謝酶18
三、 藥物水解代謝及其代謝酶20
四、 藥物結(jié)合反應(yīng)(Ⅱ相反應(yīng))及其代謝酶21
第二節(jié)CYP450s特點及其臨床意義22
一、 CYP450s的生物學特性22
二、 CYP3As在藥物代謝中的地位與作用25
三、 CYP2C19多態(tài)性及其臨床意義29
四、 CYP2C9多態(tài)性及其臨床意義33
五、 CYP2D6多態(tài)性及其臨床意義37
六、 其他CYP450s及其臨床意義40
第三節(jié)Ⅱ相代謝酶特點及其臨床意義42
一、 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶及其臨床意義42
二、 乙酰基轉(zhuǎn)移酶及其臨床意義47
三、 甲基轉(zhuǎn)移酶及其臨床意義48
四、 其他Ⅱ相代謝酶及其臨床意義50
第三章藥物的轉(zhuǎn)運及其研究方法56
**節(jié)藥物跨膜轉(zhuǎn)運特點56
一、 生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)56
二、 藥物跨膜轉(zhuǎn)運機制56
三、 藥物轉(zhuǎn)運體及其分類61
第二節(jié)藥物吸收及其研究方法62
一、 口服給藥62
二、 非口服給藥的吸收68
第三節(jié)藥物分布及其研究方法71
一、 藥物分布及其影響因素71
二、 生理性屏障及其研究方法 73
三、 血漿蛋白結(jié)合率及其測定方法84
第四節(jié)藥物排泄85
一、 腎排泄及其研究方法85
二、 膽汁排泄及其研究方法87
三、 糞排泄及其研究方法88
四、 其他途徑排泄89
第四章ABC轉(zhuǎn)運體及其特點91
**節(jié)概述91
第二節(jié)Pgp及其特點94
一、 Pgp的特性與表達 95
二、 Pgp底物與抑制劑95
三、 Pgp的生理功能及其臨床意義98
第三節(jié)多藥耐藥相關(guān)蛋白及其特點104
一、 MRP1及其特點104
二、 MRP2及其特點107
三、 MRP3及其特點110
四、 MRP4及其特點112
五、 其他MRP及其特點115
第四節(jié)乳腺癌耐藥蛋白及其特點116
一、 BCRP的一般性質(zhì)116
二、 BCRP底物與抑制劑117
三、 BCRP的生理作用及其臨床意義118
第五節(jié)膽酸鹽外排泵及其特點122
一、 BSEP的特性與表達122
二、 BSEP底物與抑制劑122
三、 BSEP的生理作用及其臨床意義122
第五章溶質(zhì)型轉(zhuǎn)運體及其特點133
**節(jié)有機陰離子轉(zhuǎn)運肽及其特點133
一、 有機陰離子轉(zhuǎn)運肽特性與表達133
二、 OATPs底物與抑制劑137
三、 OATPs的臨床意義138
第二節(jié)有機陰離子轉(zhuǎn)運體及其特點141
一、 有機陰離子轉(zhuǎn)運體的特性與表達141
二、 OATs底物與抑制劑143
三、 OATs的臨床意義144
第三節(jié)有機陽離子轉(zhuǎn)運體及其特點146
一、 有機陽離子轉(zhuǎn)運體的特性與表達146
二、 OCTs底物與抑制劑148
三、 OCTs的臨床意義151
第四節(jié)多藥/毒物外排泵及其特點154
一、 多藥/毒物外排泵的特性和表達154
二、 MATEs的底物與抑制劑155
三、 MATEs的臨床意義156
第五節(jié)類肽轉(zhuǎn)運體及其特點159
一、 類肽轉(zhuǎn)運體的特性與表達159
二、 PEPTs底物與抑制劑160
三、 PEPTs的臨床意義160
第六章常見的藥物轉(zhuǎn)運體研究方法167
**節(jié)體外模型167
一、 基于膜的ABC轉(zhuǎn)運體研究方法167
二、 細胞模型169
第二節(jié)原位/離體模型177
一、 腸灌流法177
二、 離體肝灌流技術(shù)178
三、 其他模型178
第三節(jié)在體模型179
一、 抑制劑敲除轉(zhuǎn)運體動物模型179
二、 轉(zhuǎn)運體自然突變動物模型180
三、 轉(zhuǎn)運體基因敲除模型180
四、 人源化的轉(zhuǎn)運體模型181
五、 在體動物模型的局限性183
第四節(jié)藥物轉(zhuǎn)運體的成像技術(shù)新方法183
一、 體外成像技術(shù)183
二、 體內(nèi)成像技術(shù)184
第七章藥物代謝抑制196
**節(jié)藥物代謝酶抑制和抑制劑196
一、快速可逆性藥物代謝酶抑制劑197
二、機制性抑制劑197
三、其他類型抑制劑199
第二節(jié)藥物與藥物代謝酶相互作用200
一、藥物與藥物代謝酶相互作用類型200
二、酶與底物間相互作用數(shù)學模型212
第三節(jié)藥物代謝抑制臨床意義218
第八章藥物代謝誘導230
**節(jié)藥酶活性誘導230
一、藥物代謝酶誘導的多樣性231
二、藥物代謝酶誘導劑的分類及其特點233
第二節(jié)化學異物受體與藥酶誘導236
一、(孤)核受體236
二、AhR245
三、AhR、CAR、PPARα和PXR交互作用247
四、藥物代謝酶及核受體在內(nèi)源性物質(zhì)代謝中作用247
第三節(jié)典型藥物代謝誘導劑248
一、利福平248
二、St Johns wort254
三、質(zhì)子泵抑制劑256
四、卡馬西平259
五、苯妥英鈉262
六、苯巴比妥264
七、其他264
第四節(jié)藥物代謝誘導的臨床意義265
第九章藥物代謝相互作用的預測模型277
**節(jié)競爭性抑制的靜態(tài)模型277
一、基礎(chǔ)理論277
二、相應(yīng)參數(shù)估算和測定方法279
三、應(yīng)用案例280
第二節(jié)機制性抑制的靜態(tài)模型282
一、理論基礎(chǔ)282
二、Kapp， i和kinact測定285
三、應(yīng)用案例286
第三節(jié)藥酶誘導的靜態(tài)模型289
一、理論基礎(chǔ)289
二、EC50和Emax參數(shù)估算290
三、應(yīng)用案例291
第四節(jié)混合效應(yīng)的靜態(tài)模型293
一、基本理論293
二、應(yīng)用案例294
第五節(jié)腎清除的相互作用預測模型295
一、藥物腎清除率(CLr）295
二、應(yīng)用案例296
第六節(jié)藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟的靜態(tài)模型300
一、藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟300
二、理論基礎(chǔ)301
三、應(yīng)用案例304
第七節(jié)生理藥代動力學模型法306
一、理論基礎(chǔ)306
二、應(yīng)用案例307
第八節(jié)體內(nèi)藥物相互作用預測的復雜性320
第十章轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用及其臨床意義329
**節(jié)Pgp介導的藥物相互作用及其臨床意義330
一、地高辛330
二、秋水仙堿333
三、依度沙班334
四、其他藥物334
五、Pgp誘導引起的藥物相互作用335
六、ABCB1基因多態(tài)性與藥物相互作用335
第二節(jié)OATPs介導的藥物相互作用及其臨床意義336
一、OATPs介導的藥物相互作用的典型案例336
二、OATPs基因多態(tài)性與藥物相互作用341
第三節(jié)OATs介導的藥物相互作用及其臨床意義342
一、β內(nèi)酰胺類抗生素和丙磺舒相互作用343
二、抗病毒藥與丙磺舒相互作用344
三、甲氨蝶呤與丙磺舒相互作用344
四、其他藥物間相互作用345
第四節(jié)OCTs或MATEs介導的藥物相互作用及其臨床意義345
一、西咪替丁345
二、乙胺嘧啶346
三、甲氧芐啶347
四、其他347
第五節(jié)其他轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用及其臨床意義349
第十一章代謝酶介導的臨床藥物相互作用及其臨床意義365
**節(jié)CYP3As介導的藥物相互作用及其臨床意義365
一、CYP3As誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義366
二、CYP3As抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義368
第二節(jié)CYP2B6介導的藥物相互作用及其臨床意義373
一、CYP2B6誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義373
二、CYP2B6抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義375
第三節(jié)CYP2Cs介導的藥物相互作用及其臨床意義376
一、CYP2Cs誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義376
二、CYP2Cs抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義377
第四節(jié)CYP1A2介導的藥物相互作用及其臨床意義380
一、CYP1A2誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義380
二、CYP1A2抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義382
第五節(jié)CYP2D6介導的藥物相互作用及其臨床意義386
一、CYP2D6的表型轉(zhuǎn)化及其表型表型不和諧386
二、CYP2D6抑制引起的藥物相互作用389
第六節(jié)通過影響轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟而引起的藥物作用及其臨床意義390
一、通過影響肝/腸Pgp和CYP3A4聯(lián)盟而引起的藥物相互作用391
二、通過影響肝藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟引起的藥物相互作用391
三、通過影響肝/腎轉(zhuǎn)運體聯(lián)盟引起的藥物相互作用392
第十二章植物藥與化學藥相互作用及其臨床意義404
**節(jié)概述404
第二節(jié)植物藥與化學藥相互作用的研究方法405
一、體外藥物代謝酶抑制/誘導模型406
二、體外轉(zhuǎn)運模型407
三、在體模型408
四、計算機模擬408
第三節(jié)臨床上常見的植物藥與化學藥相互作用409
一、大蒜409
二、銀杏葉410
三、人參412
四、貫葉連翹413
五、其他植物藥413
第四節(jié)植物藥與化學藥相互作用的潛在機制414
一、CYP450s和UGTs介導的HDI415
二、轉(zhuǎn)運體介導的HDI416
三、影響胃腸道吸收416
四、腎臟清除的改變416
五、理化反應(yīng)417
六、拮抗或協(xié)同作用417
第五節(jié)植物藥與化學藥相互作用的臨床意義417
一、改變藥物臨床療效417
二、增加不良反應(yīng)的發(fā)生風險418
第十三章食物藥物相互作用及其臨床意義425
**節(jié)概述425
一、食物藥物相互作用的概念及研究意義425
二、食物藥物相互作用的分類426
三、食物藥物相互作用的機制429
第二節(jié)果蔬藥物相互作用及其臨床意義432
一、葡萄柚432
二、橘子434
三、柚子434
四、蔓越莓434
五、石榴汁435
六、蘋果435
七、十字花科蔬菜437
八、傘形科蔬菜438
第三節(jié)特殊食物藥物相互作用及其臨床意義438
一、高脂高熱量膳食438
二、高蛋白食物440
三、高纖維食物440
四、富含金屬元素的食物441
五、富嘌呤食物441
六、高糖類食物441
第四節(jié)食物藥物相互作用研究復雜性442
一、食物成分的復雜性442
二、給藥方式的復雜性444
第十四章創(chuàng)新藥物的藥物相互作用研究455
**節(jié)體外藥物代
**章藥代動力學的藥物相互作用概述1
**節(jié)藥代動力學在藥物研發(fā)和臨床藥物治療學中的作用與地位1
一、 在臨床藥物治療學中的應(yīng)用2
二、 在基礎(chǔ)藥理學中的應(yīng)用3
三、 在藥劑學中的應(yīng)用3
四、 在藥物合成與新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用3
第二節(jié)參與藥物體內(nèi)過程的主要代謝酶和轉(zhuǎn)運體4
一、 藥物轉(zhuǎn)運體4
二、 體內(nèi)藥物代謝酶6
三、 藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟7
第三節(jié)藥代動力學的藥物相互作用研究及其臨床意義9
第二章藥物代謝及其代謝酶15
**節(jié)藥物代謝及其代謝酶概述15
一、 藥物氧化反應(yīng)及其代謝酶16
二、 藥物還原代謝及其代謝酶18
三、 藥物水解代謝及其代謝酶20
四、 藥物結(jié)合反應(yīng)(Ⅱ相反應(yīng))及其代謝酶21
第二節(jié)CYP450s特點及其臨床意義22
一、 CYP450s的生物學特性22
二、 CYP3As在藥物代謝中的地位與作用25
三、 CYP2C19多態(tài)性及其臨床意義29
四、 CYP2C9多態(tài)性及其臨床意義33
五、 CYP2D6多態(tài)性及其臨床意義37
六、 其他CYP450s及其臨床意義40
第三節(jié)Ⅱ相代謝酶特點及其臨床意義42
一、 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶及其臨床意義42
二、 乙酰基轉(zhuǎn)移酶及其臨床意義47
三、 甲基轉(zhuǎn)移酶及其臨床意義48
四、 其他Ⅱ相代謝酶及其臨床意義50
第三章藥物的轉(zhuǎn)運及其研究方法56
**節(jié)藥物跨膜轉(zhuǎn)運特點56
一、 生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)56
二、 藥物跨膜轉(zhuǎn)運機制56
三、 藥物轉(zhuǎn)運體及其分類61
第二節(jié)藥物吸收及其研究方法62
一、 口服給藥62
二、 非口服給藥的吸收68
第三節(jié)藥物分布及其研究方法71
一、 藥物分布及其影響因素71
二、 生理性屏障及其研究方法 73
三、 血漿蛋白結(jié)合率及其測定方法84
第四節(jié)藥物排泄85
一、 腎排泄及其研究方法85
二、 膽汁排泄及其研究方法87
三、 糞排泄及其研究方法88
四、 其他途徑排泄89
第四章ABC轉(zhuǎn)運體及其特點91
**節(jié)概述91
第二節(jié)Pgp及其特點94
一、 Pgp的特性與表達 95
二、 Pgp底物與抑制劑95
三、 Pgp的生理功能及其臨床意義98
第三節(jié)多藥耐藥相關(guān)蛋白及其特點104
一、 MRP1及其特點104
二、 MRP2及其特點107
三、 MRP3及其特點110
四、 MRP4及其特點112
五、 其他MRP及其特點115
第四節(jié)乳腺癌耐藥蛋白及其特點116
一、 BCRP的一般性質(zhì)116
二、 BCRP底物與抑制劑117
三、 BCRP的生理作用及其臨床意義118
第五節(jié)膽酸鹽外排泵及其特點122
一、 BSEP的特性與表達122
二、 BSEP底物與抑制劑122
三、 BSEP的生理作用及其臨床意義122
第五章溶質(zhì)型轉(zhuǎn)運體及其特點133
**節(jié)有機陰離子轉(zhuǎn)運肽及其特點133
一、 有機陰離子轉(zhuǎn)運肽特性與表達133
二、 OATPs底物與抑制劑137
三、 OATPs的臨床意義138
第二節(jié)有機陰離子轉(zhuǎn)運體及其特點141
一、 有機陰離子轉(zhuǎn)運體的特性與表達141
二、 OATs底物與抑制劑143
三、 OATs的臨床意義144
第三節(jié)有機陽離子轉(zhuǎn)運體及其特點146
一、 有機陽離子轉(zhuǎn)運體的特性與表達146
二、 OCTs底物與抑制劑148
三、 OCTs的臨床意義151
第四節(jié)多藥/毒物外排泵及其特點154
一、 多藥/毒物外排泵的特性和表達154
二、 MATEs的底物與抑制劑155
三、 MATEs的臨床意義156
第五節(jié)類肽轉(zhuǎn)運體及其特點159
一、 類肽轉(zhuǎn)運體的特性與表達159
二、 PEPTs底物與抑制劑160
三、 PEPTs的臨床意義160
第六章常見的藥物轉(zhuǎn)運體研究方法167
**節(jié)體外模型167
一、 基于膜的ABC轉(zhuǎn)運體研究方法167
二、 細胞模型169
第二節(jié)原位/離體模型177
一、 腸灌流法177
二、 離體肝灌流技術(shù)178
三、 其他模型178
第三節(jié)在體模型179
一、 抑制劑敲除轉(zhuǎn)運體動物模型179
二、 轉(zhuǎn)運體自然突變動物模型180
三、 轉(zhuǎn)運體基因敲除模型180
四、 人源化的轉(zhuǎn)運體模型181
五、 在體動物模型的局限性183
第四節(jié)藥物轉(zhuǎn)運體的成像技術(shù)新方法183
一、 體外成像技術(shù)183
二、 體內(nèi)成像技術(shù)184
第七章藥物代謝抑制196
**節(jié)藥物代謝酶抑制和抑制劑196
一、快速可逆性藥物代謝酶抑制劑197
二、機制性抑制劑197
三、其他類型抑制劑199
第二節(jié)藥物與藥物代謝酶相互作用200
一、藥物與藥物代謝酶相互作用類型200
二、酶與底物間相互作用數(shù)學模型212
第三節(jié)藥物代謝抑制臨床意義218
第八章藥物代謝誘導230
**節(jié)藥酶活性誘導230
一、藥物代謝酶誘導的多樣性231
二、藥物代謝酶誘導劑的分類及其特點233
第二節(jié)化學異物受體與藥酶誘導236
一、(孤)核受體236
二、AhR245
三、AhR、CAR、PPARα和PXR交互作用247
四、藥物代謝酶及核受體在內(nèi)源性物質(zhì)代謝中作用247
第三節(jié)典型藥物代謝誘導劑248
一、利福平248
二、St Johns wort254
三、質(zhì)子泵抑制劑256
四、卡馬西平259
五、苯妥英鈉262
六、苯巴比妥264
七、其他264
第四節(jié)藥物代謝誘導的臨床意義265
第九章藥物代謝相互作用的預測模型277
**節(jié)競爭性抑制的靜態(tài)模型277
一、基礎(chǔ)理論277
二、相應(yīng)參數(shù)估算和測定方法279
三、應(yīng)用案例280
第二節(jié)機制性抑制的靜態(tài)模型282
一、理論基礎(chǔ)282
二、Kapp， i和kinact測定285
三、應(yīng)用案例286
第三節(jié)藥酶誘導的靜態(tài)模型289
一、理論基礎(chǔ)289
二、EC50和Emax參數(shù)估算290
三、應(yīng)用案例291
第四節(jié)混合效應(yīng)的靜態(tài)模型293
一、基本理論293
二、應(yīng)用案例294
第五節(jié)腎清除的相互作用預測模型295
一、藥物腎清除率(CLr）295
二、應(yīng)用案例296
第六節(jié)藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟的靜態(tài)模型300
一、藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟300
二、理論基礎(chǔ)301
三、應(yīng)用案例304
第七節(jié)生理藥代動力學模型法306
一、理論基礎(chǔ)306
二、應(yīng)用案例307
第八節(jié)體內(nèi)藥物相互作用預測的復雜性320
第十章轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用及其臨床意義329
**節(jié)Pgp介導的藥物相互作用及其臨床意義330
一、地高辛330
二、秋水仙堿333
三、依度沙班334
四、其他藥物334
五、Pgp誘導引起的藥物相互作用335
六、ABCB1基因多態(tài)性與藥物相互作用335
第二節(jié)OATPs介導的藥物相互作用及其臨床意義336
一、OATPs介導的藥物相互作用的典型案例336
二、OATPs基因多態(tài)性與藥物相互作用341
第三節(jié)OATs介導的藥物相互作用及其臨床意義342
一、β內(nèi)酰胺類抗生素和丙磺舒相互作用343
二、抗病毒藥與丙磺舒相互作用344
三、甲氨蝶呤與丙磺舒相互作用344
四、其他藥物間相互作用345
第四節(jié)OCTs或MATEs介導的藥物相互作用及其臨床意義345
一、西咪替丁345
二、乙胺嘧啶346
三、甲氧芐啶347
四、其他347
第五節(jié)其他轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用及其臨床意義349
第十一章代謝酶介導的臨床藥物相互作用及其臨床意義365
**節(jié)CYP3As介導的藥物相互作用及其臨床意義365
一、CYP3As誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義366
二、CYP3As抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義368
第二節(jié)CYP2B6介導的藥物相互作用及其臨床意義373
一、CYP2B6誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義373
二、CYP2B6抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義375
第三節(jié)CYP2Cs介導的藥物相互作用及其臨床意義376
一、CYP2Cs誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義376
二、CYP2Cs抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義377
第四節(jié)CYP1A2介導的藥物相互作用及其臨床意義380
一、CYP1A2誘導引起的藥物相互作用及其臨床意義380
二、CYP1A2抑制引起的藥物相互作用及其臨床意義382
第五節(jié)CYP2D6介導的藥物相互作用及其臨床意義386
一、CYP2D6的表型轉(zhuǎn)化及其表型表型不和諧386
二、CYP2D6抑制引起的藥物相互作用389
第六節(jié)通過影響轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟而引起的藥物作用及其臨床意義390
一、通過影響肝/腸Pgp和CYP3A4聯(lián)盟而引起的藥物相互作用391
二、通過影響肝藥物轉(zhuǎn)運體代謝酶聯(lián)盟引起的藥物相互作用391
三、通過影響肝/腎轉(zhuǎn)運體聯(lián)盟引起的藥物相互作用392
第十二章植物藥與化學藥相互作用及其臨床意義404
**節(jié)概述404
第二節(jié)植物藥與化學藥相互作用的研究方法405
一、體外藥物代謝酶抑制/誘導模型406
二、體外轉(zhuǎn)運模型407
三、在體模型408
四、計算機模擬408
第三節(jié)臨床上常見的植物藥與化學藥相互作用409
一、大蒜409
二、銀杏葉410
三、人參412
四、貫葉連翹413
五、其他植物藥413
第四節(jié)植物藥與化學藥相互作用的潛在機制414
一、CYP450s和UGTs介導的HDI415
二、轉(zhuǎn)運體介導的HDI416
三、影響胃腸道吸收416
四、腎臟清除的改變416
五、理化反應(yīng)417
六、拮抗或協(xié)同作用417
第五節(jié)植物藥與化學藥相互作用的臨床意義417
一、改變藥物臨床療效417
二、增加不良反應(yīng)的發(fā)生風險418
第十三章食物藥物相互作用及其臨床意義425
**節(jié)概述425
一、食物藥物相互作用的概念及研究意義425
二、食物藥物相互作用的分類426
三、食物藥物相互作用的機制429
第二節(jié)果蔬藥物相互作用及其臨床意義432
一、葡萄柚432
二、橘子434
三、柚子434
四、蔓越莓434
五、石榴汁435
六、蘋果435
七、十字花科蔬菜437
八、傘形科蔬菜438
第三節(jié)特殊食物藥物相互作用及其臨床意義438
一、高脂高熱量膳食438
二、高蛋白食物440
三、高纖維食物440
四、富含金屬元素的食物441
五、富嘌呤食物441
六、高糖類食物441
第四節(jié)食物藥物相互作用研究復雜性442
一、食物成分的復雜性442
二、給藥方式的復雜性444
第十四章創(chuàng)新藥物的藥物相互作用研究455
**節(jié)體外藥物代
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藥代動力學的藥物相互作用 節(jié)選
**章藥代動力學的藥物相互作用概述 臨床藥物治療往往是兩種或兩種以上藥物的合用，以期獲得更好的療效和更少的不良反應(yīng)。然而，這種藥物的聯(lián)合使用必然會引起藥物間的相互作用，將其定義為藥物藥物相互作用(drugdrug interaction，DDI)（以下簡稱藥物相互作用）。不恰當?shù)乃幬锵嗷プ饔猛鶗档退幬锆熜Щ蛟黾铀幬锏牟涣挤磻?yīng)。廣義的藥物相互作用包括藥代動力學的相互作用、藥效學的相互作用和理化性質(zhì)的相互作用。本書主要論述藥代動力學的相互作用。 **節(jié)藥代動力學在藥物研發(fā)和臨床藥物治療學中的作用與地位 藥物進入機體后，會出現(xiàn)兩種不同的效應(yīng)。一是藥物對機體產(chǎn)生的生物效應(yīng)，包括藥物對機體產(chǎn)生的治療作用和不良反應(yīng)，即藥效學(pharmacodynamics)和毒理學(toxicology)。二是機體對藥物的作用，即藥代動力學(pharmacokinetics)。人服用藥物后，藥物必須從給藥部位吸收(absorption）進入體循環(huán)，隨血液循環(huán)分布(distribution)到各個組織/器官中，在肝臟等組織中藥物代謝酶的作用下發(fā)生代謝(metabolism)，藥物及其代謝產(chǎn)物隨膽汁、尿液和糞等排泄(excretion)出體外，即藥物吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過程，簡稱ADME。藥代動力學是研究藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過程變化規(guī)律的一門學科。在實驗基礎(chǔ)上，用給藥后獲得的血漿中藥物濃度時間數(shù)據(jù)，建立合適的藥代動力學數(shù)學模型，求算相應(yīng)的藥代動力學參數(shù)，反過來定量描述血藥濃度隨時間和藥物劑量的變化規(guī)律。藥代動力學的基礎(chǔ)理論和研究成果在基礎(chǔ)藥理學、毒理學、臨床藥學、臨床藥物治療學、新藥物制劑研發(fā)、藥物合成與新藥發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用，成為銜接這些研究領(lǐng)域的橋梁。 藥代動力學在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的重要性愈發(fā)突出。有資料統(tǒng)計顯示，在20世紀所有未能成功上市藥物中，因藥代動力學性質(zhì)問題而造成新藥研發(fā)失敗的比例*高，約占40%。因此，在新藥研發(fā)早期，結(jié)合對先導化合物成藥性評價，開展藥代動力學研究，可以排除成藥性不佳的候選藥物。目前，藥代動力學、藥理學和毒理學并列成為新藥研發(fā)評價中三大核心的內(nèi)容。各國新藥注冊機構(gòu)均頒布藥代動力學及其相關(guān)研究的指南，要求任何一個新化學實體或新制劑在進行臨床研究和上市前均需要進行藥代動力學研究，以獲得藥代動力學資料和信息。 一、 在臨床藥物治療學中的應(yīng)用 藥物的治療作用和毒性往往與血漿中或靶組織中濃度密切相關(guān)，而如何調(diào)整血藥濃度，以期控制藥物的療效或降低藥物毒性成為臨床藥物治療學關(guān)注問題之一。臨床醫(yī)生和臨床藥師可以根據(jù)藥代動力學參數(shù)，制訂合理的給藥方案，獲得期望的藥物濃度，以達到安全、有效的目的。一些因素如種族、年齡、性別、遺傳和疾病等均會影響藥代動力學行為，其中藥物代謝酶遺傳基因變異被認為是造成藥物療效和安全性變異的主要因素，約占80%[1]。細胞色素P450(cytochrome P450s，CYP450s)是藥物主要的代謝酶。有文獻證實，CYP3As、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6等基因的基因遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism)可能是引起免疫抑制劑(他克莫司和環(huán)孢素等)[2，3]、抗凝藥物(氯吡格雷和華法林)[4]和抗抑郁藥物(如依他普侖、去甲替林和文拉法辛)[5]等藥物療效和毒性異常的主要原因。 藥物代謝酶活性和疾病發(fā)生往往與時辰(晝夜)變化有關(guān)。環(huán)孢素A和他克莫司通常每天2次，即早劑量和晚劑量。有研究顯示，晚劑量的谷濃度、峰濃度(peak concentration，Cmax)和血藥濃度時間曲線下面積(area under the curve，AUC)顯著低于早劑量。夜間CD4＋細胞水平和白介素2（interleukin2，IL2）水平增加，容易導致器官排斥，因此，為了獲得更好療效，建議增加晚劑量[6]。氟尿嘧啶在體內(nèi)代謝主要是由二氫嘧啶脫氫酶介導的，其活性也存在晝夜差異。例如，臨床研究顯示在低劑量滴注過程中，氟尿嘧啶的血藥濃度呈時辰節(jié)律性變化，11：00濃度*高，而23：00 濃度*低。于04：00給藥的療效和安全性優(yōu)于常規(guī)時間給藥的療效和安全性。夜間給藥患者的耐受性也優(yōu)于常規(guī)給藥方案的患者[7]。可見，利用藥代動力學和疾病發(fā)生的時辰節(jié)律設(shè)計給藥方案，可以在增加藥物療效同時，減少藥物不良反應(yīng)。 二、 在基礎(chǔ)藥理學中的應(yīng)用 藥代動力學是基礎(chǔ)藥理學的重要組成部分，其理論和研究成果充實了基礎(chǔ)藥理學，深化了人們對藥物作用的認識，從而導致藥理學新理論和新概念的發(fā)現(xiàn)。藥代動力學和藥效動力學結(jié)合研究，動態(tài)分析了濃度、效應(yīng)和時間三者的關(guān)系。基于藥代動力學模型和疾病的病理生理過程結(jié)合，形成新的研究方向，即基于疾病的藥動學藥效學結(jié)合模型。該模型可以定量地表述藥物與效應(yīng)的真實連接，包括實際的生理、病理過程和藥理學過程。將藥代動力學研究與毒理學研究結(jié)合形成交叉研究領(lǐng)域，如毒代動力學等。藥代動力學研究也是藥物作用新靶點發(fā)現(xiàn)的重要途徑。例如，小檗堿直接通過抑制腸道α糖苷酶活性[8]和促進腸胰高血糖素樣肽（glucagonlike peptide1，GLP1)釋放而發(fā)揮降血糖作用[9]，從而詮釋了盡管小檗堿吸收差、生物利用度低，但其仍然有效的科學問題。又如，人參皂苷Rg1口服生物利用度低，難以透過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)進入腦內(nèi)。研究顯示，人參皂苷Rg1可通過抑制外周犬尿氨酸通路，減少炎癥物質(zhì)對中樞刺激，從而發(fā)揮神經(jīng)中樞保護作用[10]。 三、 在藥劑學中的應(yīng)用 藥代動力學研究成果也是生物藥劑學的研究基礎(chǔ)。好的藥物必須有好的劑型，才能發(fā)揮好的療效。在充分了解藥代動力學基礎(chǔ)上，通過藥物劑型設(shè)計，根據(jù)臨床用藥目的，將藥物制成控釋制劑、緩釋制劑或靶向制劑，從而達到安全有效的目的。 四、 在藥物合成與新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用[11] 藥物的體內(nèi)過程取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)。通過對藥物體內(nèi)過程與化學結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究，建立藥代動力學、藥效學與藥物化學結(jié)構(gòu)的相關(guān)關(guān)系，有助于設(shè)計體內(nèi)過程合適的、療效長的新藥。藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物和代謝機制研究，可以發(fā)現(xiàn)生物活性更高、更安全的創(chuàng)新藥物。例如，特非那定盡管有很好的抗過敏作用，但會導致致死性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，尤其是與紅霉素、氟康唑等CYP3A4抑制劑合用時，心臟毒性更容易發(fā)生，已有死亡的報道，因此特非那定已被淘汰。而其活性代謝產(chǎn)物非索非那定在體內(nèi)不經(jīng)CYP3A4酶代謝，心臟毒性作用明顯降低，仍然表現(xiàn)類似抗組胺活性，已替代特非那定上市。氯雷他定代謝產(chǎn)物地氯雷他定的抗組胺活性強于母藥氯雷他定。類似地，去甲西泮、替馬西泮和奧沙西泮也是地西泮活性代謝產(chǎn)物。一些藥物在體內(nèi)代謝過程中可形成活性中間產(chǎn)物或毒性代謝產(chǎn)物，因此對藥物的代謝途徑和代謝致毒機制的研究及經(jīng)化學結(jié)構(gòu)的改造，可繞開形成毒性中間產(chǎn)物或代謝產(chǎn)物的代謝途徑，以降低藥物的毒性。 第二節(jié)參與藥物體內(nèi)過程的主要代謝酶和轉(zhuǎn)運體 藥物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄往往是由藥物轉(zhuǎn)運體介導的，而藥物在體內(nèi)代謝則是由藥物代謝酶介導的。這些轉(zhuǎn)運體和代謝酶活性往往與藥物療效、毒性及其藥物相互作用有直接聯(lián)系。 一、 藥物轉(zhuǎn)運體 藥物轉(zhuǎn)運體(transporter)可分為溶質(zhì)型轉(zhuǎn)運體（solute carrier，SLC）(即SLC轉(zhuǎn)運體）和ABC（ATPbinding cassette）轉(zhuǎn)運體[12]。 1. SLC轉(zhuǎn)運體 與藥物轉(zhuǎn)運有關(guān)的SLC轉(zhuǎn)運體主要包括有機陰離子轉(zhuǎn)運肽(organic anion transporting polypeptides，OATPs)，有機陰離子轉(zhuǎn)運體(organic anion transporters，OATs)，有機陽離子轉(zhuǎn)運體(organic cation transporters，OCTs)，有機陽離子/肉毒堿轉(zhuǎn)運體(organic cation and carnitine transporters，OCTNs)，肽轉(zhuǎn)運體(peptide transporters，PEPTs)和多藥/毒物外排泵(multidrug and toxin extrusions，MATEs)。多數(shù)SLC轉(zhuǎn)運體屬于攝取轉(zhuǎn)運體，介導底物從細胞外攝入細胞內(nèi)。SLC介導藥物跨膜轉(zhuǎn)運的驅(qū)動力是膜兩側(cè)藥物濃度差，或伴隨物質(zhì)的濃度差，而伴隨轉(zhuǎn)運物質(zhì)的濃度差的維持需要消耗ATP來完成，因此，SLC轉(zhuǎn)運體介導的轉(zhuǎn)運被認為是易化轉(zhuǎn)運或次級主動轉(zhuǎn)運過程。盡管MATEs也屬于SLC轉(zhuǎn)運體家族，但其主要功能是將底物從細胞內(nèi)外排至細胞外。SLC轉(zhuǎn)運體廣泛分布在肝、腎、腸和腦等組織中，介導底物藥物在這些組織中的攝取和處置（圖11）。 圖1-1在人腸、肝、腎和血腦屏障上藥物轉(zhuǎn)運體的可能定位 A. 腸上皮細胞；B. 肝細胞；C. 腎小管上皮細胞；D. 腦微血管內(nèi)皮細胞 OATPs，有機陰離子轉(zhuǎn)運肽；OATs，有機陰離子轉(zhuǎn)運體；OCTs，有機陽離子轉(zhuǎn)運體；OCTNs，有機陽離子/肉毒堿轉(zhuǎn)運體；PEPTs，肽轉(zhuǎn)運體；URAT，尿酸轉(zhuǎn)運體；Pgp，P糖蛋白；MRPs，多藥耐藥相關(guān)蛋白；BCRP，乳腺癌耐藥蛋白；MATEs，多藥/毒物外排泵，NTCP，牛磺酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運體多肽；BSEP，膽汁鹽外排蛋白 2. ABC轉(zhuǎn)運體 ABC轉(zhuǎn)運體屬于外排轉(zhuǎn)運體，通過消耗ATP實施底物的外排轉(zhuǎn)運。參與藥物轉(zhuǎn)運的ABC轉(zhuǎn)運體主要包括P糖蛋白(Pglycoprotein，Pgp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistanceassociated proteins，MRPs)和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)。 每種ABC轉(zhuǎn)運體有其特異性組織分布，包括小腸、肝、腎和腦等組織，參與腸、膽汁和腎中藥物排泄或成為組織屏障功能重要組成部分。 二、 體內(nèi)藥物代謝酶 體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝主要是氧化、還原或水解等反應(yīng)，即在分子中引入(或暴露)諸如—OH、—COOH、—NH2或—SH等極性基團。Ⅱ相代謝主要是結(jié)合反應(yīng)，即藥物分子中極性基團（包括Ⅰ相代謝形成的）與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸結(jié)合或發(fā)生甲基化和乙酰化等反應(yīng)，其Ⅱ相代謝產(chǎn)物隨尿液和糞便排出體外。 1. Ⅰ相代謝酶[11] Ⅰ相代謝酶主要介導藥物的Ⅰ相代謝（氧化、還原和水解等反應(yīng)）。其主要包括CYP450s、水解酶、黃素單加氧酶(flavincontaining monooxygenases，F(xiàn)MOs)、環(huán)氧化物水合酶(epoxide hydrolase)、醇脫氫酶和醛脫氫酶等。CYP450s是主要的Ⅰ相代謝酶，包括CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1等。CYP3A4是主要的CYP3A亞家族的酶，介導約50%藥物代謝。在腸和腎等肝外組織也有CYP450s的表達。例如，在腸上皮細胞微絨毛中有CYP3A4表達，CYP3A4是腸上皮細胞中主要的CYP450s，且沿腸壁自上而下表達逐漸降低。在腎集合管上皮細胞中也有CYP3A4表達。CYP3A5在肝中表達量低，只有CYP3A4的10%～30%，但CYP3A5有更廣泛的組織分布，是腎臟中主要的CYP3A形式。 2. Ⅱ相代謝酶[11] Ⅱ相代謝酶主要介導藥物的結(jié)合反應(yīng)。藥物分子與一些內(nèi)源性的物質(zhì)如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等形成結(jié)合物。催化Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶有很多，主要包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP glucuronosyltransferases，UGTs)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferases，SULTs）和乙酰基轉(zhuǎn)移酶等。UGTs是主
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