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混合物毒性:生態和人體毒理學方法 版權信息
- ISBN：9787030704375
- 條形碼：9787030704375 ; 978-7-03-070437-5
- 裝幀：暫無
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>>
混合物毒性:生態和人體毒理學方法 內容簡介
本書概述人體毒理學和生態毒理學兩個領域的發展，闡述從混合物暴露到風險評估的每一步：①暴露（如何測量可能攝入生物體內的化學物質的量）；②動力學和代謝（化學物質如何攝入并在生物體內流動及它們如何代謝并到達作用靶點，以及毒性隨時間的變化）；③毒理學（化學物質對生物體的有害影響）；④試驗設計和復雜混合物表征（化學物質如何相互作用，如何測量混合物的影響并識別起主要作用的物質）；⑤對人體和環境的風險評估。 本書適用于混合物毒理學領域的研究人員，對從事醫學、工程、管理和環境方向的人員也具有重要的參考價值。
混合物毒性:生態和人體毒理學方法 目錄
目錄
第1章 暴露 1
1.1 引言 1
1.2 排放場景 2
1.2.1 主要排放源 3
1.2.2 排放估算方法 5
1.2.3 優化 7
1.2.4 校驗研究 8
1.3 相互作用對混合物可利用性和暴露的影響 8
1.3.1 主要環境房室的特征 8
1.3.2 環境歸趨對混合物組成的影響 9
1.3.3 可利用性 11
1.3.4 混合物中化學-化學相互作用 18
1.4 環境歸趨建模 18
1.5 暴露場景和監測 20
1.5.1 人體暴露 20
1.5.2 生態系統中的暴露 31
1.6 總結 38
1.7 建議 39
致謝 40
第2章 毒物代謝動力學和毒物效應動力學 41
2.1 引言 41
2.2 基本原理 42
2.2.1 化學混合物在生物體內的吸收、分布和效應 42
2.2.2 毒物代謝動力學和毒物效應動力學——打開黑匣子 42
2.2.3 毒代學和毒效學在風險評估建模中的應用 44
2.3 毒物代謝動力學 45
2.3.1 吸收、分布、代謝和排泄 45
2.3.2 基于數據和生理學的毒物代謝動力學模型 48
2.3.3 混合物TK建模在人和哺乳動物毒理學中的應用 53
2.3.4 混合物TK建模在生態毒理學中的應用 61
2.4 毒物效應動力學 65
2.4.1 概述 65
2.4.2 基礎藥效學、毒物效應動力學和動態能量預算模型 66
2.4.3 混合物TD在人和哺乳動物毒理學中的應用 72
2.4.4 混合物TD在生態毒理學中的應用 76
2.5 總結 78
2.5.1 毒物代謝動力學 78
2.5.2 毒物效應動力學 80
2.6 建議 81
第3章 化學物質聯合暴露毒性 84
3.1 引言 84
3.2 混合效應評估方法 84
3.2.1 混合物中毒物的加和效應 85
3.2.2 濃度加和 85
3.2.3 獨立作用 86
3.2.4 協同作用和拮抗作用 86
3.3 混合效應和機制 86
3.4 混合效應預測：簡要文獻綜述 90
3.4.1 誘導非特異性細胞膜紊亂（麻醉）的化學物質 90
3.4.2 農藥混合物 91
3.4.3 霉菌毒素混合物 91
3.4.4 內分泌干擾物混合物 91
3.4.5 混合效應和生物復雜度水平 92
3.4.6 獨立作用有效性的證據 93
3.4.7 混合效應和暴露類型：連續暴露 93
3.5 混合協同效應的決定因素 94
3.6 低濃度混合效應 95
3.6.1 方法學考察 96
3.6.2 非特異性有機物的早期研究 96
3.6.3 具有特定相似作用方式的化學物質實驗 97
3.6.4 用雌激素化學物質研究低劑量混合效應的證據 97
3.6.5 非相似作用模式的化學物質研究證據 98
3.6.6 低劑量混合效應缺失或不明確的證據 99
3.7 實際生活中的混合物暴露 100
3.8 總結 103
3.9 建議 104
致謝 104
第4章 試驗設計、混合物表征和數據評價 105
4.1 引言 105
4.2 試驗目的 106
4.3 濃度加和與獨立作用：經驗模型 107
4.3.1 濃度加和 108
4.3.2 獨立作用 110
4.3.3 濃度加和與獨立作用 111
4.4 技術問題及案例 112
4.4.1 現有知識 112
4.4.2 與試驗設計和劑量-響應模擬相關的毒性終點 112
4.5 基于組分的途徑、試驗設計和方法 114
4.5.1 固定比設計 114
4.5.2 全濃度-響應曲面評估 116
4.5.3 析因設計 123
4.5.4 等效線圖 123
4.5.5 A和B的混合物 124
4.5.6 點設計 124
4.6 全混合物途徑、試驗設計和方法 124
4.6.1 生物測定 125
4.6.2 生物傳感器 126
4.6.3 分級法、TIE和EDA 127
4.6.4 混合物的相似性 128
4.7 案例研究 129
4.7.1 案例1：生態毒理學中的全混合物方法 129
4.7.2 案例2：人體毒理學中基于組分的方法 130
4.7.3 案例3：生態毒理學中基于組分的方法 131
4.8 總結 131
4.9 建議 132
致謝 134
第5章 化學混合物的人體和生態風險評估 135
5.1 引言 135
5.2 混合物評估的典型特征 136
5.3 混合物評估現狀 139
5.3.1 化學混合物的人體風險評估 139
5.3.2 化學混合物的生態風險評估 147
5.3.3 人體與生態混合物評估之間的相似和不同 156
5.4 混合物人體和生態風險評估概念框架 158
5.4.1 混合物問題的制定 158
5.4.2 混合物評估方案的探討 159
5.4.3 全混合物方法 161
5.4.4 基于組分的方法 166
5.5 混合物人體和生態風險評估中的問題 169
5.5.1 暴露問題 170
5.5.2 混合物的相似性 170
5.5.3 相互作用與加和作用 172
5.5.4 混合物的定量結構-活性關系 172
5.5.5 不確定性 173
5.5.6 對混合物風險的認識 175
5.6 討論、總結和建議 176
5.6.1 討論 176
5.6.2 總結 179
5.6.3 建議 181
附錄 濃度加和及響應加和的不確定性 182
術語表 185
參考文獻 196
第1章 暴露 1
1.1 引言 1
1.2 排放場景 2
1.2.1 主要排放源 3
1.2.2 排放估算方法 5
1.2.3 優化 7
1.2.4 校驗研究 8
1.3 相互作用對混合物可利用性和暴露的影響 8
1.3.1 主要環境房室的特征 8
1.3.2 環境歸趨對混合物組成的影響 9
1.3.3 可利用性 11
1.3.4 混合物中化學-化學相互作用 18
1.4 環境歸趨建模 18
1.5 暴露場景和監測 20
1.5.1 人體暴露 20
1.5.2 生態系統中的暴露 31
1.6 總結 38
1.7 建議 39
致謝 40
第2章 毒物代謝動力學和毒物效應動力學 41
2.1 引言 41
2.2 基本原理 42
2.2.1 化學混合物在生物體內的吸收、分布和效應 42
2.2.2 毒物代謝動力學和毒物效應動力學——打開黑匣子 42
2.2.3 毒代學和毒效學在風險評估建模中的應用 44
2.3 毒物代謝動力學 45
2.3.1 吸收、分布、代謝和排泄 45
2.3.2 基于數據和生理學的毒物代謝動力學模型 48
2.3.3 混合物TK建模在人和哺乳動物毒理學中的應用 53
2.3.4 混合物TK建模在生態毒理學中的應用 61
2.4 毒物效應動力學 65
2.4.1 概述 65
2.4.2 基礎藥效學、毒物效應動力學和動態能量預算模型 66
2.4.3 混合物TD在人和哺乳動物毒理學中的應用 72
2.4.4 混合物TD在生態毒理學中的應用 76
2.5 總結 78
2.5.1 毒物代謝動力學 78
2.5.2 毒物效應動力學 80
2.6 建議 81
第3章 化學物質聯合暴露毒性 84
3.1 引言 84
3.2 混合效應評估方法 84
3.2.1 混合物中毒物的加和效應 85
3.2.2 濃度加和 85
3.2.3 獨立作用 86
3.2.4 協同作用和拮抗作用 86
3.3 混合效應和機制 86
3.4 混合效應預測：簡要文獻綜述 90
3.4.1 誘導非特異性細胞膜紊亂（麻醉）的化學物質 90
3.4.2 農藥混合物 91
3.4.3 霉菌毒素混合物 91
3.4.4 內分泌干擾物混合物 91
3.4.5 混合效應和生物復雜度水平 92
3.4.6 獨立作用有效性的證據 93
3.4.7 混合效應和暴露類型：連續暴露 93
3.5 混合協同效應的決定因素 94
3.6 低濃度混合效應 95
3.6.1 方法學考察 96
3.6.2 非特異性有機物的早期研究 96
3.6.3 具有特定相似作用方式的化學物質實驗 97
3.6.4 用雌激素化學物質研究低劑量混合效應的證據 97
3.6.5 非相似作用模式的化學物質研究證據 98
3.6.6 低劑量混合效應缺失或不明確的證據 99
3.7 實際生活中的混合物暴露 100
3.8 總結 103
3.9 建議 104
致謝 104
第4章 試驗設計、混合物表征和數據評價 105
4.1 引言 105
4.2 試驗目的 106
4.3 濃度加和與獨立作用：經驗模型 107
4.3.1 濃度加和 108
4.3.2 獨立作用 110
4.3.3 濃度加和與獨立作用 111
4.4 技術問題及案例 112
4.4.1 現有知識 112
4.4.2 與試驗設計和劑量-響應模擬相關的毒性終點 112
4.5 基于組分的途徑、試驗設計和方法 114
4.5.1 固定比設計 114
4.5.2 全濃度-響應曲面評估 116
4.5.3 析因設計 123
4.5.4 等效線圖 123
4.5.5 A和B的混合物 124
4.5.6 點設計 124
4.6 全混合物途徑、試驗設計和方法 124
4.6.1 生物測定 125
4.6.2 生物傳感器 126
4.6.3 分級法、TIE和EDA 127
4.6.4 混合物的相似性 128
4.7 案例研究 129
4.7.1 案例1：生態毒理學中的全混合物方法 129
4.7.2 案例2：人體毒理學中基于組分的方法 130
4.7.3 案例3：生態毒理學中基于組分的方法 131
4.8 總結 131
4.9 建議 132
致謝 134
第5章 化學混合物的人體和生態風險評估 135
5.1 引言 135
5.2 混合物評估的典型特征 136
5.3 混合物評估現狀 139
5.3.1 化學混合物的人體風險評估 139
5.3.2 化學混合物的生態風險評估 147
5.3.3 人體與生態混合物評估之間的相似和不同 156
5.4 混合物人體和生態風險評估概念框架 158
5.4.1 混合物問題的制定 158
5.4.2 混合物評估方案的探討 159
5.4.3 全混合物方法 161
5.4.4 基于組分的方法 166
5.5 混合物人體和生態風險評估中的問題 169
5.5.1 暴露問題 170
5.5.2 混合物的相似性 170
5.5.3 相互作用與加和作用 172
5.5.4 混合物的定量結構-活性關系 172
5.5.5 不確定性 173
5.5.6 對混合物風險的認識 175
5.6 討論、總結和建議 176
5.6.1 討論 176
5.6.2 總結 179
5.6.3 建議 181
附錄 濃度加和及響應加和的不確定性 182
術語表 185
參考文獻 196
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混合物毒性:生態和人體毒理學方法 節選
第1章 暴露 David J. Spurgeon， Hana R. Pohl， Susana Loureiro， Hans L.kke， and Cornelis A. M. van Gestel 1.1 引言 環境中包括人體在內的生物體均暴露于化學物質的混合物中，而不是單一的化合物；旌衔锏睦雍芏啵缡称、飼料、殺蟲劑、醫療產品、染料、化妝品和合金。其他商業產品，如印刷油墨中包含各種物質的混合物，可能一個配方中就有多達60種化學物質。這些化學物質的合成可涉及幾百種物質的使用。 作為化學物質風險評估的**步，洞察暴露的量級和持續時間是非常有必要的。根據劑量決定效應的毒理學原則，可假設沒有暴露即沒有危險。對于混合物來說，恰當的暴露評估有助于充分解釋化學物質的相互作用效應。因此，暴露評估因被用來降低不確定性和提供數據而成為任何混合物風險評估的必要組成部分。 生物體的暴露包括人造化學物質暴露及天然化合物暴露。天然化合物包括植物中的毒素、臭氧或天然金屬。人造化學物質的總量很大。為了評估暴露情況，需要了解或估計人造來源的化學物質在環境中的濃度。自1907年以來，涵蓋8000多種期刊的《化學文摘》（Chemical Abstracts）記錄了超過2000萬條目的化學物質。本書主要涉及人造化學物質。在歐洲，有3萬種常用化學物質被排放到環境中（EC，2001）。 在人體健康風險評估中，“直接”和“間接”的暴露評估方法是不同的。直接暴露評估方法包括測量接觸點或吸收點的含量，例如，監測人體內的化學物質濃度或人體所暴露環境（食物、空氣、水）中的濃度。間接暴露評估方法是使用模型和外推技術來估計暴露水平（Fryer et al.，2006）。 間接暴露評估既包括人體暴露評估也包括環境暴露評估，通常始于排放數據以及對化學物質的環境歸趨和在不同環境房室中濃度的預測。Foster等（2005）概述了對由多種不同組分組成的復雜混合物（如汽油）進行暴露評估的策略中的5個步驟。當評估暴露于不太復雜的混合物時，下述5個步驟也是適用的。 1）混合物組分測定。混合物的組分可能在空間上和時間上會發生變化。在源頭（排放點）進行測量有助于確定混合物組分（變化）。 2）組分選擇（可選步驟）。在混合物中，可以將不同組分識別出來，根據影響其在環境中歸趨的性質對這些組分進行分組。 3）每組相關性質數據編制。這一步驟包括收集和預測與不同組分在環境中的歸趨有關的性質。 4）每組環境歸趨評估。歸趨模型可用于預測不同空間尺度上混合組分的環境歸趨。這樣的模型可以對空氣、水、土壤和沉積物中的混合物分布進行預測。 5）環境和人體暴露評估。作為*后一步，計算不同暴露介質（吸入的空氣、攝入的水、食品）或環境房室（土壤、沉積物、空氣和地表水或地下水）中每組混合物組分的濃度。然而，這些信息并不能代表完整的場景：通常環境房室總濃度中只有一部分是生物可利用的，或者說可被生物體吸收的。另外，物種習性和個體行為可能會影響暴露的性質。*后，特定生命階段在確定混合物暴露時非常重要，這方面的研究對人體暴露*適用，但也適用于某些類群的生態評估。 對于生態系統的暴露評估，直接暴露評估涉及在暴露的場所和暴露時間點采集現場樣品，并測量這些樣品或暴露在現場的生物體中的化學物質濃度。接觸或潛在接觸的直接評估也可以通過對選定的暴露于實驗室或者場地的環境樣品中的測試生物體進行生物測定來實現。后一種方法將在第4章中進行更詳細的討論。 本章討論了混合物暴露評估的不同步驟。首先介紹排放場景，隨后討論環境中發生的轉化過程以及對混合物組分的影響。接下來，討論生物利用度，并描述環境中人體和生物群的暴露場景。這些描述也考慮用于評估混合物排放的方法。大部分關于混合物暴露的數據來源僅限于北美和歐洲，但我們認識到在全球其他地區也出現了問題。我們將集中討論那些人造化學物質和納入監管的天然化學物質[金屬、多環芳烴（PAH）]，因為它們是目前研究得*多的物質，也是當前風險評估的重點。 1.2 排放場景 排放量為單位時間內排放或轉移的化學物質的量，或單位體積氣體或液體釋放的化學物質的量。排放量可以通過以下屬性來表征（OECD，2006）： 1）污染物類型； 2）排放介質； 3）來源類型； 4）空間尺度； 5）時間尺度。 通常，排放量評估涉及單一化學物質或一組具有類似性質的化學物質，如多環芳烴、金屬、臭氧消耗物質或氯代聯苯。環境中的生物體和人體通常暴露于具有不同性質的化學物質的混合物中，而不是單一化學物質或具有類似性質的化學物質中。例如，許多商業產品（如油墨、油、潤滑劑）配方中含有混合物并可同時向環境（包括土地、地表水、地下水、室內和室外空氣）中排放。 1.2.1 主要排放源 排放源通常分為點源、擴散源和移動源（OECD，2006）。工業廠房、發電站、垃圾焚燒爐和污水處理站等點源可能是化學混合物的重要來源。這些來源的排放物通常是多種化學物質（即使是其中某一種化學物質占主導地位），與來自其他附近點源的不同化學物質的重疊也意味著周圍地區將受到聯合暴露。應用殺蟲劑產生的擴散排放以及國內化學物質的廣泛應用也是化學物質進入空氣、土壤和水域的主要因素。在應用殺蟲劑的情況下，這些生物活性化合物作為混合物施用，或者在短時間內與其他類型的活性成分重復施用，以致存在多于一種的化學物質。就當地來源而言，即使沒有有意的混合物釋放，自然界和水生環境中的重疊釋放和轉運機制也會導致不同環境房室廣泛存在混合物。移動源（如車輛）排放被視為擴散排放，在相同的情況下可能會導致化學混合物對環境的廣泛污染。因此，擴散排放既包括來自多個排放源的排放，也包括單一產品的排放。除了通過環境介質（如空氣、土壤和水）暴露外，家居室內條件也可能與許多關乎人體健康的空氣混合物相關，這是由于大量產品在室內使用而通風卻是有限的。此外，對于人類和生態食物網中的高級別物種，食物攝取可能是潛在的混合物暴露因素。 對于陸地環境來說，廢棄物場地可能是混合物的主要排放源。在美國，有毒物質和疾病登記處（ATSDR）已經開展了趨勢分析，以確定與有害廢棄物場地相關的優先化學混合物（De Rose et al.，2001，2004；Fay，2005）。信息提取自有害物質釋放/健康效應數據庫（HazDat）（ATSDR，1997）。HazDat包括美國數百個有害廢棄物場地的數據。在空氣、水和土壤（有害廢棄物場地或其周圍）中頻繁共現的二元或三元組分的趨勢分析已經完成（Fay and Mumtaz，1996； De Rosa et al.，2001，2004）。表1.1給出了美國有害廢棄物場地常見有害物質的概況。 表1.1 美國有害廢棄物場地的單一化學物質和混合物的出現頻率 資料來源：改編自 De Rosa C T， El-Masri H E， Pohl H， Cibulas W， Mumtaz M M.2004. J. Toxicol. Environ. Health，7:339-350。 注：MeCl=氯甲烷；PCB=多氯聯苯；Perc=全氯乙烯（四氯乙烯）；1，1，1-TCA=1，1，1-三氯乙烷；TCE=三氯乙烯；trans-1，2-DCE=反式1，2-二氯乙烯；1，1-DCA=1，1-二氯乙烷。 1.2.2 排放估算方法 在 OECD（2006）關于排放量評估的工作中，排放場景文件（ESD）與污染物排放與轉移登記（PRTR）之間有所區別。ESD提供了與排放有關的活動和估算排放量的方法的描述。PRTR是釋放到空氣、水和土壤（現場排放）中的潛在有害化學物質并轉運到處理場（異地轉移）的環境數據庫。PRTR包含釋放或傳輸的數據，按來源分類，并在澳大利亞、加拿大、日本、歐洲數國和美國等國家公開提供。經濟合作與發展組織（OECD）的一項研究分析了使用 ESD和 PRTR方法估算排放量的異同，表明 PRTR的質量平衡和排放因子方法相較于 ESD基于固定的方法是更保守的估算（OECD，2006）。PRTR的質量平衡方法可以更全面地分析可能影響排放的參數，如物質來源和回收。ESD和 PRTR方法都可用于復雜的化學混合物，但目前還沒有可用的研究。 OECD（2002a，2002b，2002c）描述了 PRTR的排放量估算方法，包括直接監測、質量平衡、排放因子和工程計算與判斷。這些方法對混合物排放量的估算都是可行的。質量平衡方法基于質量守恒原則。系統的排放量可以通過進入系統的物質的量以及生成或去除（消散或釋放到其他房室、降解、轉化或與其他物質結合）的量來估算： ∑（輸出）=∑（輸入）–∑（去除）+∑（生成） 對于化學物質的混合物，應該使用這個方程來估計穩態條件下每個組分的濃度，或者當數據可用于描述時間條件時，用來估計動態條件下每個組分的濃度。這些計算可得出隨著時間的推移混合物的恒定或變化的組成。 排放因子關聯活動強度與排放量的常數（OECD，2002a）。排放因子可以用來估計幾乎所有能產生排放物的來源的排放量，并且有很強的依賴性。排放因子用于沒有可用排放信息的特定情況，或者排放僅針對一個特定房室的情況。補充的排放估算數據可從 OECD方法或歐洲技術指導文件（ECB，2003a）獲取；瘜W物質釋放到環境房室 a的計算公式如下： 釋放量 a = Fa×Prodvol 即向房室（如淡水或空氣）的釋放量等于釋放的產生量（如在生產過程中）的分數 Fa與該化學物質的產生量（Prodvol）的乘積。Fa就是排放因子，基本適用于任何污染或排放源（OECD，2006）。排放因子可以通過許多不同的方法推導出來，但通常是在代表性的時間間隔內且與所涉及活動的程度有關時得出平均排放速率（OECD，1999）。當有關成分的數據可用時，排放因子可用于估算混合物的排放。如果排放物中不同化學物質的濃度比是穩定的，則可以對特定污染物進行周期性監測，再根據濃度比來計算其他污染物濃度（OECD，2006）。 可以基于系統內變量之間的數學關系進行更復雜的計算，結果取決于數據質量和假設的有效性。沒有針對化學混合物的特定模型，但是建模工具可能有助于估計混合物在時間和空間上的變化。 在歐洲，ESD通常用于單一化學物質的風險評估，通常涉及化學物質組。 ESD中使用的方法旨在通過處理大量設施的排放量來評估比 PRTR中更廣泛的排放量，提供了以當地或地區數據為基礎的信息。雖然 ESD針對單一化學物質，但可以提供用于估算混合物排放的數據。目前此類有關單一化學物質的信息已由歐洲化學品管理局（ECB，2003b）收集，可用于不同的工業類別（IC）和生物消毒劑類型。該資料由不同的主管部門和行業開發。在大多數情況下，這些資料是基于對不同工業類別和生物消毒劑類型中使用的物質的環境釋放的深入研究，其中描述了某工業類別下特定用途的環境釋放。并非所有工業類別和生物消毒劑類型都有數據可用，有些方案仍在制定中。預計未來排放場景方案（ESD）的范圍將不斷擴大。到目前為止，工業化學物質已經發展了9個領域：化學、皮革加工、金屬冶煉、照相、紡織加工、橡膠工業、涂料工業、個人或家庭以及公共場所。 關于化學物質（包括混合物）排放的數據也可從歐洲污染物排放登記（EPER）獲得，這是歐洲范圍內**個關于工業污染物排放到空氣和水中的登記。EPER提供了歐盟成員國以及挪威的約9200個工業設施2001年的排放量信息，以及約12000個工業設施2004年的排放量信息。可以按污染物排放方式、活動（區域）、空氣和水（直接或通過污水處理系統）或國家地區將信息分組，甚至可以瀏覽各個排放設施的數據。因此，這些信息對于制定擴散釋放的實際排放場景方案具有重要價值，對于局
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