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藥物降解的有機化學 版權信息
- ISBN：9787122347022
- 條形碼：9787122347022 ; 978-7-122-34702-2
- 裝幀：精裝
- 冊數：暫無
- 重量：暫無
- 所屬分類：>>
藥物降解的有機化學 本書特色
《藥物降解的有機化學》系統論述了藥物的各種降解機理與途徑，包括水解降解、氧化降解、光化學降解、藥物與輔料間相互作用及生物藥的化學降解等，尤其是在ICH與WHO指導原則下，接近“真實”條件下的藥物強降解機理以及長期儲存條件下（穩定性試驗中）藥物的各種降解機理。本書討論了在藥物降解中具有重要意義的有機反應，并用從商業化藥物產品到處于各個不同開發階段，從制劑開發到制造工藝開發的候選藥物的降解實例來加以說明。本譯著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各種類型的降解反應及其機理、藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成、光化學降解、生物藥的化學降解、解析降解產物結構及其降解途徑的策略、藥物降解的控制等。
《藥物降解的有機化學》可供從事藥物研究開發、藥物分析、制劑生產、臨床藥學、藥理學等藥學工作者閱讀，也可供高等醫藥院校藥學、臨床藥學、藥物制劑、制藥工程等專業師生參考。
藥物降解的有機化學 內容簡介
本書不但包含大量關于藥物降解機理的信息，而且也詳細闡述了藥物降解研究中常見的挑戰；同時對解析降解產物常用的分析策略也進行了描述。
本書系統介紹了藥物降解的化學和分析方面的信息，且對藥物穩定性研究領域進行了廣泛且重點突出的論述，因此它對藥物研究領域的學生和科學工作者具有特別的價值。
藥物降解的有機化學 目錄
第1章引言1
1.1藥物雜質、降解物與理解藥物降解化學的重要性1
1.2藥物降解化學的特點及本書涉及的范圍2
1.3本書主要范圍之外的若干議題簡介4
1.3.1化學反應的熱力學和動力學4
1.3.2反應級數、半衰期和對藥品貨架期的預測6
1.3.3固態降解中的關鍵因素8
1.3.4濕度以及微環境的pH值在固態降解中的作用9
1.4本書的結構9
參考文獻11
第2章水解講解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基團/結構單元的藥物18
2.2.1含酯結構的藥物18
2.2.2含內酯結構的藥物20
2.2.3含酰胺結構的藥物21
2.2.4β-內酰胺類抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯類藥物27
2.2.6磷酸酯與磷酰胺類藥物28
2.2.7磺胺類藥物30
2.2.8酰亞胺和磺酰脲類藥物32
2.2.9亞胺(希夫堿)和脫氨基化33
2.2.10縮醛和半縮醛36
2.2.11醚類和環氧化物36
2.3酯化、酯交換及酰胺鍵的形成39
參考文獻40
第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介導的自氧化45
3.2.1自由基的來源：芬頓(Fenton)反應和尤頓弗蘭德(Udenfriend)反應45
3.2.2自由基的來源：過氧化物熱解均裂和金屬離子氧化過氧化物而異裂48
3.2.3自氧化中的自由基鏈式反應及其動力學行為49
3.2.4自由基加成反應52
3.3過氧化物的非自由基反應53
3.3.1過氧化物的異裂與胺、硫化物及其相關物類的氧化53
3.3.2過氧化物的異裂與環氧化物的生成54
3.4碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化(堿催化自氧化)55
3.5不同結構藥物的氧化途徑55
3.5.1易于被自由基奪氫的烯丙位和芐基位56
3.5.2易于被氫過氧化物加成的雙鍵60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺與仲胺67
3.5.5烯胺和亞胺(希夫堿)69
3.5.6硫醚(有機硫化物)、亞砜、硫醇以及相關物類71
3.5.7碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化實例73
3.5.8含醇、醛和酮官能團藥物的氧化77
3.5.9芳香環的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香雜環的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
參考文獻89
第4章各種類型的降解反應及其原理97
4.1消除反應97
4.1.1脫水反應97
4.1.2脫鹵化氫反應101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反應104
4.2脫羧反應104
4.3親核共軛加成及其逆反應108
4.4羥醛縮合及其逆反應110
4.4.1羥醛縮合110
4.4.2逆羥醛縮合112
4.5異構化和重排反應113
4.5.1互變異構113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向異構化115
4.5.4順反異構化115
4.5.5N,O-酰基遷移117
4.5.6擴環重排119
4.5.7分子內坎尼扎羅(Cannizzaro)重排122
4.6環化反應123
4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他環化反應124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解機理130
4.8.1狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應130
4.8.2還原或歧化反應導致的降解130
參考文獻131
第5章藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成136
5.1藥物與輔料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反應引起的降解136
5.1.2涉及酯鍵和酰胺鍵形成的藥物-輔料相互作用139
5.1.3涉及酯交換反應的藥物-輔料相互作用140
5.1.4硬脂酸鎂引起的降解141
5.1.5API與反離子、兩個API之間的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他藥物-輔料相互作用143
5.2輔料中的雜質所引起的降解144
5.2.1過氧化氫、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子輔料中的殘留雜質所引起的藥物降解145
5.3由輔料的降解雜質所引起的藥物降解146
5.4包裝材料中的雜質引起的降解147
參考文獻148
第6章光化學降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化學降解152
6.2.1光化學脫羧：含2-芳基丙酸結構藥物的光降解152
6.2.2光致異構化155
6.2.31,4-二氫吡啶類藥物的芳構化159
6.2.4芳香鹵化物的脫鹵反應160
6.2.5多環芳烴體系的環化反應163
6.2.6光化學消除反應165
6.2.7光致二聚與光致聚合167
6.2.8酮的光化學：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化學反應168
6.3氧化型光化學降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和電子轉移的降解過程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：單線態氧引起的降解171
6.3.3與單線態氧反應所導致的降解途徑172
參考文獻174
第7章生物藥的降解179
7.1概述179
7.2蛋白質藥物的化學降解179
7.2.1天冬氨酸殘基引起的多肽骨架水解與重排180
7.2.2脫酰胺和形成琥珀酰亞胺中間體而導致的多種降解途徑182
7.2.3抗體鉸鏈區域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸側鏈的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和賴氨酸側鏈的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交聯、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反應192
7.2.9通過二酮哌嗪(DKP)的形成導致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途徑193
7.3糖類生物藥的降解193
7.4DNA和RNA藥物的降解196
7.4.1磷酸二酯鍵的水解降解196
7.4.2核酸堿基的氧化降解197
參考文獻198
第8章解析降解產物結構及其降解途徑的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指紋譜技術對痕量降解產物進行結構鑒定的注意事項206
8.2.1將不適合質譜的HPLC方法轉換為LC-MS方法206
8.2.2質譜術語、電離模式和母離子的確定207
8.2.3離子裂解和LC-MSn分子指紋譜技術的應用209
8.3淺談多維NMR在痕量雜質結構解析中的應用213
8.4進行有意義的強降解研究214
8.4.1產生有相關性的降解雜質譜215
8.5案例研究：有效運用基于機理的強降解研究并聯合LC-MSn分子指紋譜的策略來解析降解產物的結構和降解途徑219
8.5.1總體策略概述219
8.5.2根據LC-MSn分析結果推測降解類型219
8.5.3根據推測的降解類型設計強降解實驗221
8.5.4使用LC-MSn分子指紋譜技術跟蹤和確認在強降解研究中產生的未知降解產物221
8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及類似皮質類固醇的17,21-二酯藥物制劑的全新降解途徑的解析221
8.5.6案例2：當直接使用MSn指紋譜匹配不可行時，使用酶催化轉化法快速鑒定倍他米松磷酸鈉的三個異構降解產物224
8.5.7案例3：當確認MSn指紋匹配不可行時，如何運用結構預測來鑒定倍他米松17-戊酸酯原料藥中的雜質228
參考文獻231
第9章藥物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略與多種降解途徑和機理234
9.3設計和選擇候選藥物時應考慮藥物的降解途徑和機理235
9.4尤頓弗蘭德反應的影響與如何在制劑處方設計時避免落入“尤頓弗蘭德陷阱”236
9.5制劑成品中含氧量的控制238
9.6抗氧劑和防腐劑的使用239
9.7使用螯合劑控制過渡金屬離子介導的自氧化239
9.8固體劑型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用顏料、著色劑和添加劑控制光化學降解241
9.11輔料中雜質譜的變量242
9.12使用能屏蔽API降解的劑型242
9.13生產工藝對藥物降解的影響243
9.14包裝材料的選擇243
9.15結束語244
參考文獻244
1.1藥物雜質、降解物與理解藥物降解化學的重要性1
1.2藥物降解化學的特點及本書涉及的范圍2
1.3本書主要范圍之外的若干議題簡介4
1.3.1化學反應的熱力學和動力學4
1.3.2反應級數、半衰期和對藥品貨架期的預測6
1.3.3固態降解中的關鍵因素8
1.3.4濕度以及微環境的pH值在固態降解中的作用9
1.4本書的結構9
參考文獻11
第2章水解講解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基團/結構單元的藥物18
2.2.1含酯結構的藥物18
2.2.2含內酯結構的藥物20
2.2.3含酰胺結構的藥物21
2.2.4β-內酰胺類抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯類藥物27
2.2.6磷酸酯與磷酰胺類藥物28
2.2.7磺胺類藥物30
2.2.8酰亞胺和磺酰脲類藥物32
2.2.9亞胺(希夫堿)和脫氨基化33
2.2.10縮醛和半縮醛36
2.2.11醚類和環氧化物36
2.3酯化、酯交換及酰胺鍵的形成39
參考文獻40
第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介導的自氧化45
3.2.1自由基的來源：芬頓(Fenton)反應和尤頓弗蘭德(Udenfriend)反應45
3.2.2自由基的來源：過氧化物熱解均裂和金屬離子氧化過氧化物而異裂48
3.2.3自氧化中的自由基鏈式反應及其動力學行為49
3.2.4自由基加成反應52
3.3過氧化物的非自由基反應53
3.3.1過氧化物的異裂與胺、硫化物及其相關物類的氧化53
3.3.2過氧化物的異裂與環氧化物的生成54
3.4碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化(堿催化自氧化)55
3.5不同結構藥物的氧化途徑55
3.5.1易于被自由基奪氫的烯丙位和芐基位56
3.5.2易于被氫過氧化物加成的雙鍵60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺與仲胺67
3.5.5烯胺和亞胺(希夫堿)69
3.5.6硫醚(有機硫化物)、亞砜、硫醇以及相關物類71
3.5.7碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化實例73
3.5.8含醇、醛和酮官能團藥物的氧化77
3.5.9芳香環的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香雜環的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
參考文獻89
第4章各種類型的降解反應及其原理97
4.1消除反應97
4.1.1脫水反應97
4.1.2脫鹵化氫反應101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反應104
4.2脫羧反應104
4.3親核共軛加成及其逆反應108
4.4羥醛縮合及其逆反應110
4.4.1羥醛縮合110
4.4.2逆羥醛縮合112
4.5異構化和重排反應113
4.5.1互變異構113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向異構化115
4.5.4順反異構化115
4.5.5N,O-酰基遷移117
4.5.6擴環重排119
4.5.7分子內坎尼扎羅(Cannizzaro)重排122
4.6環化反應123
4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他環化反應124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解機理130
4.8.1狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應130
4.8.2還原或歧化反應導致的降解130
參考文獻131
第5章藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成136
5.1藥物與輔料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反應引起的降解136
5.1.2涉及酯鍵和酰胺鍵形成的藥物-輔料相互作用139
5.1.3涉及酯交換反應的藥物-輔料相互作用140
5.1.4硬脂酸鎂引起的降解141
5.1.5API與反離子、兩個API之間的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他藥物-輔料相互作用143
5.2輔料中的雜質所引起的降解144
5.2.1過氧化氫、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子輔料中的殘留雜質所引起的藥物降解145
5.3由輔料的降解雜質所引起的藥物降解146
5.4包裝材料中的雜質引起的降解147
參考文獻148
第6章光化學降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化學降解152
6.2.1光化學脫羧：含2-芳基丙酸結構藥物的光降解152
6.2.2光致異構化155
6.2.31,4-二氫吡啶類藥物的芳構化159
6.2.4芳香鹵化物的脫鹵反應160
6.2.5多環芳烴體系的環化反應163
6.2.6光化學消除反應165
6.2.7光致二聚與光致聚合167
6.2.8酮的光化學：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化學反應168
6.3氧化型光化學降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和電子轉移的降解過程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：單線態氧引起的降解171
6.3.3與單線態氧反應所導致的降解途徑172
參考文獻174
第7章生物藥的降解179
7.1概述179
7.2蛋白質藥物的化學降解179
7.2.1天冬氨酸殘基引起的多肽骨架水解與重排180
7.2.2脫酰胺和形成琥珀酰亞胺中間體而導致的多種降解途徑182
7.2.3抗體鉸鏈區域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸側鏈的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和賴氨酸側鏈的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交聯、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反應192
7.2.9通過二酮哌嗪(DKP)的形成導致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途徑193
7.3糖類生物藥的降解193
7.4DNA和RNA藥物的降解196
7.4.1磷酸二酯鍵的水解降解196
7.4.2核酸堿基的氧化降解197
參考文獻198
第8章解析降解產物結構及其降解途徑的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指紋譜技術對痕量降解產物進行結構鑒定的注意事項206
8.2.1將不適合質譜的HPLC方法轉換為LC-MS方法206
8.2.2質譜術語、電離模式和母離子的確定207
8.2.3離子裂解和LC-MSn分子指紋譜技術的應用209
8.3淺談多維NMR在痕量雜質結構解析中的應用213
8.4進行有意義的強降解研究214
8.4.1產生有相關性的降解雜質譜215
8.5案例研究：有效運用基于機理的強降解研究并聯合LC-MSn分子指紋譜的策略來解析降解產物的結構和降解途徑219
8.5.1總體策略概述219
8.5.2根據LC-MSn分析結果推測降解類型219
8.5.3根據推測的降解類型設計強降解實驗221
8.5.4使用LC-MSn分子指紋譜技術跟蹤和確認在強降解研究中產生的未知降解產物221
8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及類似皮質類固醇的17,21-二酯藥物制劑的全新降解途徑的解析221
8.5.6案例2：當直接使用MSn指紋譜匹配不可行時，使用酶催化轉化法快速鑒定倍他米松磷酸鈉的三個異構降解產物224
8.5.7案例3：當確認MSn指紋匹配不可行時，如何運用結構預測來鑒定倍他米松17-戊酸酯原料藥中的雜質228
參考文獻231
第9章藥物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略與多種降解途徑和機理234
9.3設計和選擇候選藥物時應考慮藥物的降解途徑和機理235
9.4尤頓弗蘭德反應的影響與如何在制劑處方設計時避免落入“尤頓弗蘭德陷阱”236
9.5制劑成品中含氧量的控制238
9.6抗氧劑和防腐劑的使用239
9.7使用螯合劑控制過渡金屬離子介導的自氧化239
9.8固體劑型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用顏料、著色劑和添加劑控制光化學降解241
9.11輔料中雜質譜的變量242
9.12使用能屏蔽API降解的劑型242
9.13生產工藝對藥物降解的影響243
9.14包裝材料的選擇243
9.15結束語244
參考文獻244
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藥物降解的有機化學 作者簡介
本書作者李敏博士畢業于復旦大學化學系，1991年獲得美國約翰?霍普金斯大學有機化學博士。同年赴伊利諾大學藥物化學系進行博士后研究，從事計算機輔助藥物設計與合成。1995年加入羅氏公司的診斷試劑研發部，從事小分子與大分子加合物化學的研究。從1998至2014的16年中，李博士分別在美國默克公司、先靈葆雅/默克帶領他的研究團隊從事藥物分析、藥物穩定性與降解機理的研究、以及藥物生產中產生的各種疑難雜癥的解決、并支持新藥申報等方面的工作。從2014年9月起李博士擔任華海藥業副總經理（副總裁），指導整個公司范圍內的藥物分析研發，并建立了高等分析技術中心(CEMAT)。李博士長期從事藥物研發領域內跨學科的科研工作，熟悉藥物開發的整個過程，在有機化學，藥物化學，藥物分析化學以及質譜學均有建樹，發表論文50多篇，專利或專利申請近20件。李博士曾擔任美中藥協(SAPA) 2003–2004年度會長，現擔任美國藥典化學藥專家委員會2015–2020年度委員。
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